El episodio maníaco debe diferenciarse de un trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica, ya que en este caso la alteración es consecuencia de los efectos fisiológicos de la enfermedad médica. Este diagnóstico debe basarse en la historia previa y en la exploración física. Si los síntomas maníacos no son consecuencia de la enfermedad, entonces, el trastorno del estado de ánimo se registra en el Eje I y la enfermedad médica se registra en el Eje III.

Síntomas como los que se dan el episodio maníaco pueden ser producidos por una sustancia ajena a nuestro organismo, como por ejemplo, una droga. En este caso es importante distinguir entre los síntomas maníacos per se, y el trastorno de ánimo inducido por sustancias. Un episodio maníaco también puede ser consecuencia, o precipitación de un tratamiento antidepresivo, en este caso se diagnosticaría también un trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias. En estos casos el juicio clínico cobra muchísima relevancia, ya que es el que diferencia un diagnóstico de otro.

La actividad excesiva, el comportamiento impulsivo, la negación de los problemas y el empobrecimiento de juicio, son características ambas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y también de un episodio maníaco. En este caso, el criterio diferenciador es el curso, ya que el déficit de atención con hiperactividad es de curso crónico, por lo que, falta un inicio y un final relativamente claro. Además en este trastorno hay una ausencia del ánimo expansivo y una ausencia de síntomas psicóticos.

A diferencia de los siete síntomas que contiene el DSM-IV para diagnosticar el episodio maníaco, los Criterios Diagnósticos de investigación de la CIE-10 mencionan dos síntomas más: impulsos sexuales acusados o indiscreciones y pérdida de las inhibiciones sociales normales. Esto equivale a tener una definición más amplia para el episodio maníaco en la CIE-10.