La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática (ver Ruta 11). Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio.

La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.

Metabolismo y distribución

Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.

En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.

Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.

En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.

La importancia del Ca⁺⁺ en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca⁺⁺ para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca⁺⁺ extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg⁺⁺), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientación.

A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición.

El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.

Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.

En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio mucho antes de la determinación de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen múltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos son iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los receptores N₁, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N₂, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el más potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente.

Los receptores muscarínicos también tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina (PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M₁, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M₂, predominante en el corazón de los mamíferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores M₃ presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores M₄.

La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se hacen evidentes tras la dilucidación de sus estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotínico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos, de M₁ a M₅. Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes proteínas G, generando desde aquí distintos procesos celulares.

En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la enervación del músculo esquelético, los receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la placa terminal. En la denervación, los receptores están distribuidos a lo largo de la superficie del músculo.

Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos y en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas, como la sudoración y piloerección, son también mediadas a través de los receptores muscarínicos.

En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos específicos. Por ejemplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral.

Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares postsinápticos por liberación de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal.

Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen el lento PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene de la disminución de la conductancia a K⁺ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirán la eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulación repetida.

La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina, la cual está determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.

Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.

La liberación de ACh requiere la presencia de Ca⁺⁺ extracelular, el cual entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que una corriente de Ca⁺⁺ dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.

El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Los estudios de Lee y cols., establecieron que las toxinas a de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo.

El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las subunidades, llamada α se expresa en dos copias; las otras tres, β, γ y δ, se presentan como copias únicas. Así, el receptor es un pentamero.

La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.

Figura 11: Modelo tridimensional del receptor nicotínico de acetilcolina. Tomado de H.F. Bradford, "Fundamentos de Neuroquímica".

La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama desensibilización.

En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción con proteínas adheridas a GTP.

Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.

Figura 12: Respuestas bioquímicas primarias mediadas por el receptor muscarínico de la acetilcolina. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La hidrólisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP₃) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca²⁺ y de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca²⁺ desde las vesículas intracelulares en el retículo endoplasmático y de ahí eleva el Ca²⁺ libre citosílico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca²⁺ sobre proteínas reguladas por Ca²⁺ y por fosforilación mediada a través de las quinasas y proteína quinasa C dependiente de Ca²⁺/calmodulina. La estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del receptor muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.

Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica a K⁺ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas.

Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a afinidades altas.

Receptores colinérgicos. Agonistas y antagonistas

El receptor nicotínico de la acetilcolina es, seguramente, el receptor mejor conocido en toda la neurotransmisión. Su importancia histórica procede de la miastenia gravis, grave patología muscular que, desde nuestro punto de vista, abrió el camino para los usos no terapéuticos de anticolinesterásicos como la fisostigmina, especialmente en el desarrollo de los terribles y mortíferos gases que siguen constituyendo una amenaza de destrucción masiva, con su uso bélico, para la organización viva y particularmente para el hombre. Otro aspecto a destacar es la gran concentración y densidad de receptores nicotínicos en los órganos eléctricos de varias especies de peces y, por ultimo, la amplia distribución en el mundo animal (venenos de serpiente) y en el mundo vegetal (alcaloides) de neurotoxinas que se fijan irreversiblemente a los receptores colinérgicos.

El receptor nicotínico es una glucoproteína formada por cinco subunidades (2a, 1b, 1g, y 1d), de las cuales dos son cadenas peptídicas idénticas; aunque las subunidades son homólogas no son equivalentes. La estructuración de estas subunidades en la membrana arropa un canal central que se denomina modulador de conductancia iónica y que constituye la puerta de entrada para los iones Na⁺ cuando se ha sensibilizado el receptor; es decir, unido a los radicales de alta afinidad por la acetilcolina, el neurotransmisor accede y se produce un cambio conformacional. Las subunidades a parecen ser claves en la activación del receptor y además tienen un funcionamiento sucesivo, es decir, la unión de la acetilcolina al radical de alta afinidad de una subunidad a permite el acceso de otra acetilcolina a la segunda subunidad a. Es entonces cuando se abre el canal de conductancia y aparece la consecuencia receptora.

El receptor muscarínico da una respuesta más lenta pero sus efectos son más duraderos. Este receptor no responde de la misma manera que el nicotínico (que es ionóforo), sino que necesita el segundo mensajero. En este caso, el fenómeno bioquímico responde a la inhibición de la adenilatociclasa, la activación de la guanilatociclasa y la estimulación de la síntesis de prostaglandinas; es decir, que podríamos definir la dependencia GTPásica y la respuesta a la síntesis de GMPc. No obstante, también aparece una respuesta colinérgica a la disminución del AMPc como se correspondería con la inhibición de la adenilatociclasa. Actualmente, y de acuerdo con las propiedades discriminatorias de ligandos selectivos, se han clasificado en M₁, de localización central y con un importante papel en el aprendizaje y la memoria, y M₂, de localización periférica en corazón, glándulas y musculatura lisa.

La acetilcolina, como tal, tiene muy poco valor terapéutico por la facilidad orgánica de su hidrólisis; de ahí que, por ejemplo, a nivel oral no tenga sentido su uso. Esto ha hecho que la química farmacéutica haya dirigido sus pasos hacia la utilización de agonistas y antagonistas muscarínicos y nicotínicos como expresión de una actividad agonista y antagonista colinérgica.

Agonistas muscarínicos

• Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad nicotínica.
 

Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del glaucoma.
 

Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.Betanecol.

• Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa más característica.

Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salivar y la sudoración.

Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autónomos como las náuseas, diarrea, broncoconstricción, hipotensión, etc.
 

Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los fármacos anticonvulsivantes.

Agonistas nicotínicos

Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica.

La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.

Antagonistas muscarínicos

Como aproximación general podemos referirnos a su acción como antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar, disminuyen la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas.

• Atropina y escopolamina. Son antagonistas M₁ y M₂. Se emplean como antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los efectos anticolinesterásicos.

Pirenzepina. Es un antagonista típico M₁, lo que le define como un anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc.

Antagonistas nicotínicos

Pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes neuromusculares. Entre los primeros podemos citar el hexametonio y la mecamilamina. El problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpáticos como parasimpáticos, de ahí que su uso en el tratamiento de la hipertensión haya sido sustituido por el empleo de bloqueantes b-adrenérgicos. Entre los segundos se encuentran la tubocurarina, que es el típico veneno de las flechas paralizantes de algunos indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los músculos no responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos, pero muy prolongados, al ser menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina.

Implicaciones funcionales de la acetilcolina

Existen tres diferentes apoyos empíricos que relacionan la acetilcolina con funciones cognitivas.

En primer lugar, hay que hacer mención de la "hipótesis colinérgica" de la disfunción geriátrica de memoria, la cual intenta dar explicación al deterioro cognitivo que experimentan los sujetos de edad avanzada y aquellos que padecen la enfermedad de Alzheimer, como resultado de una disfunción colinérgica. Así, se están llevando a cabo estudios con drogas colinérgicas (sobre todo anticolinesterasas [antiACE]) y su posible influencia a la hora de detener o incluso mejorar el rendimiento cognitivo. También se ha visto que tras la administración de anestésicos y agentes antidepresivos anticolinérgicos, aparecen síntomas típicos de la demencia, tales como el olvido y la confusión. Además, hay una mayor predisposición en los ancianos de padecer experimentalmente un bloqueo colinérgico. Esto es consistente con las observaciones que atribuyen esta supuesta mayor sensibilidad de los ancianos respecto a los jóvenes, en lo referente a los efectos anticolinérgicos adversos de fármacos tales como los antidepresivos tricíclicos (ATCs), que como hemos mencionado anteriormente inducirían a un deterioro cognitivo. Parece estar claro que ciertos aspectos de la actividad colinérgica del cerebro se ven mermados a medida que envejecemos a nivel de inervación cortical y del hipocampo; sin embargo, los relativamente pequeños efectos de la escopolamina (antagonista muscarínico) no explican por sí mismos el significativo deterioro cognitivo general debido a la edad avanzada. Más bien hay que tomar en conjunto la influencia del declive normal por la edad de otros neurotransmisores, tales como las catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina), la serotonina o el glutamato, que se hallan también implicados tanto en la cognición como en la memoria.

El segundo apoyo se halla en los efectos anticolinérgicos derivados del uso de antidepresivos tricíclicos y su perjudicial influencia en la cognición; desde que los antidepresivos son cada vez más específicos, se ha observado que no sólo ahora esos efectos anticolinérgicos son cada vez menos frecuentes, sino que además, algunos de estos antidepresivos (ej. ISRS) han demostrado ser incluso beneficiosos para un buen rendimiento cognitivo. Tras la primera ingestión de un antidepresivo se han descrito efectos tales como la sedación, detrimento psicomotor y perturbaciones en la memoria; tras un tratamiento prolongado con los mismos, los aspectos sedativos y psicomotores van disminuyendo, pero no así los desórdenes en la memoria. De este modo, fármacos tricíclicos tales como la nortriptilina y la amitriptilina, o tetracíclicos como la maprotilina, tienen comprobados efectos perjudiciales en la memoria, la atención y la concentración que pueden ser continuos mientras dure el tratamiento. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) tienen efectos anticolinérgicos similares a los antidepresivos tricíclicos, pero menos pronunciados. La segunda generación de antidepresivos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se consideran como libres de efectos anticolinérgicos, e incluso los inhibidores reversibles de la recaptación de la monoaminooxidasa (IRMAOs) pueden hasta mejorar las funciones cognitivas.

Por último, hay una serie de estudios centrados en el uso de drogas colinérgicas como instrumentos con los que analizar la base neuroquímica de la cognición humana. Desde este punto de vista, hay que ver si existe una relación directa entre efectos anticolinérgicos y detrimento en la memoria, o si este efecto se debe a los diferentes procesos de selección atencional, esfuerzo invertido y reducción de los recursos debidos a los mismos. Tanto la escopolamina (antagonista de los receptores muscarínicos de la acetilcolina) como la nicotina (agonista de los receptores nicotínicos de la acetilcolina) han sido usados para el estudio de la función de la acetilcolina en la atención y la memoria y para averiguar qué aspectos de la memoria y otros cambios cognitivos se producen al envejecer. En concreto, la acción de la escopolamina se ve reflejada en varios aspectos del funcionamiento cognitivo: perjudica la memoria (tanto de trabajo como a largo plazo), altera la selección y evaluación de la información ambiental y causa sedación (lo cual interfiere en la atención y la vigilancia; hay que resaltar que los efectos sedativos de la escopolamina se han mostrado como independientes al déficit de memoria). En general, las disfunciones cognitivas inducidas por la escopolamina pueden ser contrarrestadas si se administra nicotina o cualquier otro tipo de droga que sea agonista del sistema colinérgico, si bien este efecto no se da siempre con estimulantes del SNC (lo cual indica que los efectos anticolinérgicos se hallan estrechamente relacionados con las alteraciones en las funciones de memoria).

Existen una serie de trabajos que tratan de analizar los efectos de la escopolamina en la cognición, o lo que es lo mismo, cómo influye la escopolamina en la ejecución de diversas tareas para establecer el efecto que el bloqueo muscarínico tiene en los procesos psicológicos llevados a cabo en dichas actividades. W. Riedel et al. (1997) administraron 0,5 mg. de escopolamina a 16 sujetos sanos de entre 25 y 35 años, y se evaluaron los efectos de la escopolamina en la cognición dos horas después de su administración, usando una batería de tests neuropsicológicos y comparando los resultados con una línea base de rendimiento.

1.  Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras: Esta prueba consistía en 5 presentaciones de una lista de 15 palabras monosilábicas no relacionadas emparejadas por su frecuencia. Después de cada presentación se cuantificaba el rendimiento en el recuerdo de palabras y el porcentaje de palabras erróneas (Figuras siguientes).

Figura 13: Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

Como se aprecia en las gráficas, la escopolamina incide negativamente en el aprendizaje de nuevas palabras, pero su efecto más saliente parece ser el de la combinación del deficiente recuerdo correcto de palabras y el significativo incremento en el porcentaje de \"intrusiones\"; pareciera que la escopolamina incrementara el porcentaje de \"ruido\" a la hora de recuperar las palabras correctas de la memoria.

2.  Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en función de la posición serial de las mismas en una lista.

Figura 14: Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en función de la posición serial de las mismas en una lista. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry"

La "probabilidad de recuerdo" se refiere al porcentaje de sujetos que recordaron la palabra en la posición serial dada. En las gráficas se aprecia que esta probabilidad de recuerdo no está influida por la escopolamina en lo referente a palabras que se sitúan al final de la lista en ninguna de las tres primeras condiciones. Este efecto puede explicarse por la distinción entre MCP o memoria primaria y MLP o memoria secundaria, siendo esta última la que se vería afectada por la escopolamina y no la primaria (no se daría un efecto primacía, pero sí el efecto recencia). La recuperación se ve también cuantitativamente disminuida, como muestran los tiempos de reacción que se obtuvieron en el reconocimiento, los cuales fueron muy prolongados. Esto también se puede interpretar por la dificultad asociada a la accesibilidad de la información, la cual es procesada con menor profundidad cuando está siendo retenida en la memoria de trabajo.

3.  Efectos de la escopolamina en la búsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en las pruebas de memoria (W. Riedel et al., 1997). En este caso se le presentaban al sujeto uno o más \"ítems-objetivo\" que debía memorizar para posteriormente tratar de identificarlos en una hoja que contenía 20 de esos mismos ítems y 100 ítems-objetivo que no eran correctos.

Figura 15: Efectos de la escopolamina en la búsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en las pruebas de memoria. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry"

Se observó un incremento en el tiempo de respuesta a medida que aumentaba el número de elementos a retener en la memoria tras la administración de escopolamina. Esto presta un mayor apoyo empírico a la hipótesis de que los procesos de recuperación en la memoria se ven particularmente demorados por la escopolamina. Así, en la segunda gráfica podemos observar que en condiciones en las que apenas haya carga de memoria (menor número de elementos retenidos en la memoria de trabajo), ni el tiempo de codificación visual ni el tiempo de ejecución de la respuesta se ven alterados por la escopolamina, siendo únicamente en situaciones de carga superior de memoria donde se aprecia el efecto del bloqueo muscarínico.

4.  Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta: se cuantificó el tiempo de respuesta de los sujetos ante una tarea en función del número de alternativas de respuesta que se les daba y de la compatibilidad entre E-R (simple: una sola R; 3 opciones: elegir 1 de tres opciones; incompatible: R falsa).

Figura 16: Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta. Tomado de Siegel, G. J.; Agranoff, B.W.; Wayne, R.; Molinoff, P.B. (eds.): "Basic Neurochemistry"

Tanto el tiempo de decisión como el de movimiento se ven incrementados de forma significativa por efecto de la escopolamina, lo cual sugiere que ésta tiene una influencia persistente a nivel tanto cognitivo como perceptivo-motor.

5.  Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop: En la tarea de selección perceptual, los sujetos debían presionar una tecla de ordenador lo más rápidamente posible cuando en la pantalla apareciese un determinado estímulo.

Aquí se puede ver la acción de la escopolamina, que es perjudicial para la resolución de este tipo de tareas. Sin embargo, en tareas en las que se ha de inhibir un tipo de respuesta predominante en el sujeto (como en el test de Stroop), la escopolamina no influye negativamente en la ejecución.

Esto es consistente con la hipótesis de que la escopolamina sólo dificulta los procesos que son atencionalmente automáticos. En definitiva, todos estos experimentos vienen a demostrar que los efectos de la escopolamina en la cognición son selectivos; de este modo, las funciones de memoria relativas al recuerdo libre desde la MLP, la búsqueda de información el la MCP (memoria de trabajo) o el tiempo de reacción en la elección de estímulos, se ven significativamente mermadas. Esto no ocurre con otras funciones ejecutivas tales como la inhibición de una respuesta dominante ante estímulos de entrada que son distractores o conflictivos.

Dentro de los antagonistas muscarínicos selectivos (M₁) de la acetilcolina, destaca la biopteridina, la cual ha demostrado ser el único de este tipo de antagonistas que está activo en humanos como inhibidor del procesamiento de información. La biperidina, a causa de su especifidad M₁, podría ser la sucesora de la escopolamina a la hora de estudiar los efectos que el bloqueo muscarínico tiene en la atención, el aprendizaje y la memoria, por la ventaja que su uso ofrece en cuanto a sus nulos efectos cardiovasculares.

Figura 17: Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Respecto al antagonismo muscarínico inducido por antidepresivos, casos como la trazodona o la mianserina apenas presentan actividad anticolinérgica, pero son altamente sedativos. Los ISRS (excepto la paroxetina) y los IRMAOs están desprovistos de efectos bloqueantes tanto anticolinérgicos como antihistaminérgicos, con lo que no provocan ningún tipo de sedación tras una administración repetida.

En la siguiente gráfica podemos comparar las diferencias obtenidas en varios experimentos con fármacos y placebo en cuanto a la ejecución en tareas de memoria siguiendo el paradigma de Sternberg (basado en la idea de que el tiempo extra que se necesitaría para completar un test en el que haya un paulatino incremento en la cantidad de información que se debe retener en la memoria, sería una medida de la facilidad con que esa información sería procesada en la memoria de trabajo).

En concreto, se les pidió a los sujetos que memorizaran los ítems correspondientes a cada Set de memoria, para posteriormente tratar de identificar en una lista si había alguno de estos ítems en ella. Lo que se ha denominado como "interferencia" sería el detrimento psicomotor inducido por las sustancias. Los resultados muestran que la amitriptilina parece ser aún más potente que la escopolamina en cuanto a sus efectos perjudiciales para el rendimiento cognitivo. Estos resultados podrían quedar explicados por la suma de los efectos combinados de la interferencia y la función de búsqueda de memoria tras la administración de amitriptilina. Así, el perjuicio de la función de búsqueda de memoria estaría determinado colinérgicamente, mientras que la interferencia (detrimento psicomotor) vendría definida principalmente por déficits en otros neurotransmisores. Una forma de investigar esta hipótesis queda reflejada en las siguientes gráficas.

Figura 18: Ejecución en tareas de memoria siguiendo el paradigma de Sternberg. Tomada de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Como podemos ver, quedan relacionadas las acciones de diversos antidepresivos en función de su potencia anticolinérgica. En la Gráfica A se plasma la acción de los antidepresivos en la función de búsqueda de memoria, y en la B el detrimento psicomotor causado por los mismos. Estos resultados parecen confirmar que la disminución en la función de búsqueda de memoria es un indicador conductual de la función colinérgica, mientras que la interferencia puede estar determinada por funciones histaminérgicas, noradrenérgicas o a-adrenérgicas.

En referencia a los agonistas nicotínicos, recientemente (McGehee et al.1995) se ha demostrado que la nicotina estimula también la liberación de glutamato, lo cual podría suponer que éste fuera el principal mecanismo neural que explicase la consolidación de memoria. Este mecanismo de rápida excitación de la transmisión sináptica podría indicar que la nicotina estimularía la Potenciación a Largo Plazo (PLP).

Por último, hay que señalar que con la administración de ciertas hormonas (estrógenos) a sujetos ancianos con quejas de memoria se podría detener o prevenir el declive cognitivo o la propia enfermedad de Alzheimer, presumiblemente por su acción facilitadora del sistema colinérgico.