BIOLOGIA Y SALUD MENTAL

Tratado multidisciplinar: Actividad cerebral, Procesos mentales superirores. Comportamiento

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Incluyen la hormona natural progesterona, que rara vez se usa de modo terapéutico, y diversos compuestos sintéticos utilizados con frecuencia, que tienen actividad progestacional. Esos fármacos sintéticos se utilizan más a menudo con estrógenos en la hormonoterapia de restitución en posmenopáusicas, y solos o combinados con estrógenos para anticoncepción. Históricamente, se ha hecho uso terapéutico de dos clases principales de progestágenos sintéticos (ver figura), y hay diferencias importantes de sus propiedades químicas y biológicas.

 

Características estructurales de diversos progestágenos
Figura 8: Características estructurales de diversos progestágenos. Tomado de Goodman y Gilman. "Las bases farmacológicas de la terapéutica".

 

Un grupo de progestágenos contiene el esqueleto de 21 carbonos de la progesterona. Estos medicamentos son altamente selectivos y tienen una gama de actividad muy similar a la de la hormona endógena. Esos compuestos se utilizan con mayor frecuencia junto con estrógenos para hormonoterapia de restitución en posmenopáusicas, y en otras situaciones en las cuales se desea un efecto progestacional selectivo.

Una segunda clase de compuestos se deriva de la 19-nortestosterona. Esos denominados compuestos \\\"19-nor\\\" carecen de los carbonos C19, C20 y C21 que se encuentran en la progesterona, y semejan a la testosterona en la vecindad del anillo D. Los compuestos de esta categoría 19-nor, desde el punto de vista histórico han sido los componentes progestágenos de los anticonceptivos orales combinados. Esos compuestos 19-nor tienen actividad progestacional potente, pero también muestran varias actividades androgénicas y de otros tipos que se cree contribuyen a sus acciones adversas. Una serie de sustancias 19-nor que contienen sustituciones 13-etil, sintetizada en fecha más reciente, en general posee actividad androgénica disminuida.

La progesterona es secretada por los ovarios, principalmente a partir del cuerpo amarillo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La secreción en realidad empieza justo antes de la ovulación, a partir del folículo que está destinado a liberar un óvulo. La formación de progesterona a partir de precursores esteroides ocurre en ovarios, testículos, corteza suprarrenal y placenta. El efecto estimulante de la hormona luteinizante sobre la síntesis y secreción de progesterona por el cuerpo amarillo, está mediado por un receptor unido a membrana enlazado a una vía de transducción de señales acoplada a proteína G que incremento la síntesis de AMPc mediante estimulación de la adenilciclasa.

Si el óvulo queda fecundado, la implantación tiene lugar unos siete días más tarde, y casi al mismo tiempo el trofoblasto en desarrollo empieza a secretar gonadotropina coriónica humana (CG) hacia la circulación materna, lo cual sostiene la vida funcional del cuerpo amarillo. La gonadotropina coriónica humana, detectable en la orina varios días antes del momento esperado del siguiente periodo menstrual, se excreta en cantidades progresivamente mayores durante alrededor de las cinco semanas que siguen, y en cantidades reducidas a partir de entonces durante todo el embarazo. En el transcurso del segundo o tercer mes de la gestación, la placenta en desarrollo empieza a secretar estrógenos y progesterona en colaboración con las suprarrenales del feto y, a partir de ese momento, el cuerpo amarillo no es esencial para la continuación del embarazo. La placenta sigue secretando estrógenos y progesterona en grandes cantidades hasta el momento del parto.

Acciones neuroendocrinas

La progesterona producida durante la fase luteínica del ciclo tiene varios efectos fisiológicos. Disminuye la frecuencia del generador de impulsos hipotalámico y aumenta la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante liberados a partir de la hipófisis.

Aparato reproductor

La progesterona liberada durante la fase luteínica del ciclo disminuye la proliferación endometrial impulsada por estrógenos y conduce al desarrollo de un endometrio secretor. La declinación repentina de la liberación de progesterona a partir del cuerpo amarillo, al final del ciclo, constituye el principal determinante del inicio de la menstruación. Cuando se alarga artificialmente la duración de la fase luteínica, sea al sostener la función luteínica o mediante tratamiento con progesterona, es posible inducir cambios deciduales en el estroma endometrial similares a los que se observan al principio del embarazo. En circunstancias normales, los estrógenos anteceden y acompañan a la progesterona en esta acción sobre el endometrio y son esenciales en la aparición del patrón menstrual normal.

La progesterona también influye en las glándulas endocervicales, y la abundante secreción acuosa de las estructuras estimuladas por estrógenos se modifica hasta ser un material escaso y viscoso. Como se mencionó, esas acciones y otras de los progestágenos disminuyen la penetración de los espermatozoides en el cuello uterino.

La maduración (inducida por estrógenos) del epitelio vaginal humano se modifica hacia el estado propio de embarazo mediante el efecto de la progesterona, cambio que puede detectarse en alteraciones citológicas en el frotis vaginal. Cuando se sabe que la cantidad de estrógenos que están actuando de modo concurrente es adecuada, o si esto se asegura al administrar dichos compuestos, la reacción citológica a un progestágeno puede utilizarse para valorar su potencia progestacional.

La progesterona tiene mucha importancia en la conservación del embarazo. Los principales efectos de la hormona constan de supresión de la menstruación y de la contractilidad uterina, pero otras acciones también pueden ser muy importantes. Esos efectos para conservar el embarazo han conducido al uso histórico de progestágenos para evitar amenaza de aborto. Como quiera que sea, el beneficio de ese tipo de tratamiento es cuestionable, tal vez porque el aborto espontáneo rara vez depende de progesterona disminuida

Glándula mamaría

Durante el embarazo, y en menor grado en el transcurso de la fase luteínica del ciclo, la progesterona, al actuar con los estrógenos, desencadena proliferación de los acinos de las glándulas mamarias. Hacia el final del embarazo, los acinos se llenan de secreciones, y los vasos de la glándula se hallan muy aumentados. No obstante, la lactancia sólo empieza después de que las cifras de estrógenos y progesterona disminuyen en el momento del parto.

Durante el ciclo menstrual normal, la actividad mitótica en el epitelio mamario es muy baja en la fase folicular y alcanza entonces un máximo durante la fase luteínica. Este patrón se debe a la progesterona, que desencadena una serie única de actividad mitótica en el epitelio mamario. Sin embargo, este efecto es transitorio, y la exposición continua a la hormona va seguida con rapidez por paro del crecimiento de las células epiteliales (Clarke y Sutherland, 1993). Esto contrasta con el endometrio, donde la proliferación es mayor durante la fase folicular debido a concentraciones de estrógenos cada vez más altas y es obstaculizada por la progesterona en el transcurso de la segunda mitad del ciclo. De este modo, el control hormonal de la proliferación difiere en esos dos tejidos, y estas acciones específicas para cada célula deben recordarse cuando se interpretan efectos terapéuticos y adversos de los dos compuestos.

Efectos en el sistema nervioso central

Si se mide la temperatura corporal con sumo cuidado a diario durante todo el ciclo menstrual normal, puede notarse un incremento de alrededor de 0.56°C a la mitad del ciclo; esto se correlaciona con la ovulación. El aumento de temperatura persiste durante lo que resta del ciclo hasta el inicio del flujo menstrual. Está claro que dicho incremento de la temperatura se debe a la progesterona, como puede mostrarse mediante administración de la hormona. Se desconoce el mecanismo central exacto de este efecto, pero es posible que participe una alteración del centro regulador de la temperatura en el hipotálamo.

La progesterona también aumenta la reacción ventiladora de los centros respiratorios al bióxido de carbono y conduce a la reducción de la presión parcial de bióxido de carbono (PC02) arterial y alveolar durante la fase luteínica del ciclo menstrual y del embarazo. La progesterona también puede generar acciones depresoras e hipnóticas en el sistema nervioso central, lo cual tal vez explique los informes de somnolencia después de administración de la hormona.

Efectos metabólicos

Los progestágenos poseen muchos efectos metabólicos. La progesterona en sí incrementa las concentraciones basales de insulina y el aumento de esta última luego de ingestión de carbohidratos, pero normalmente no causa un cambio de la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, la administración a largo plazo de progestágenos muy potentes, puede disminuir la tolerancia a la glucosa. La progesterona estimula la actividad de lipoproteina-lipasa y parece aumentar el depósito de lípidos. Se ha informado que la progesterona y sus análogos como el acetato de medroxiprogesterona, generan acciones nulas o reducciones moderadas de las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad. En contraste, los 19-nor progestágenos causan decrementos más pronunciados de las cifras de lipoproteínas de alta densidad, quizá debido a su actividad androgénica. Esto ha suscitado preocupaciones con respecto a que los progestágenos pueden disminuir los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los comportamientos de lipoproteínas plasmáticas cuando los dos compuestos se administran juntos, por ejemplo, para anticoncepción y en posmenopáusicas. La progesterona también reduce las acciones de la aldosterona en los túbulos renales y causa decremento de la resorción de sodio que puede aumentar la secreción de mineralocorticoides a partir de la corteza suprarrenal.

Mecanismo de acción

Los progestágenos de manera característica son bastante lipófilos, y se difunden con libertad hacia las células, donde se unen al receptor de progesterona. Al igual que otros miembros de la superfamilia de receptores de esteroides/ tiroides, el receptor de progesterona es un factor de transcripción nuclear activado por ligando que interactúa con un elemento de reacción a progesterona en genes precondicionados para regular su expresión (Tsai y O'Malley, 1994).

El receptor de progesterona se expresa en vías reproductoras femeninas, glándulas mamarias, sistema nervioso central (incluso, la región del generador de impulsos en el hipotálamo) e hipófisis, pero por lo general tiene una distribución más limitada en los tejidos que los receptores de estrógenos u otras hormonas esteroides. En muchas células, los estrógenos inducen la expresión de los receptores de progesterona, cuya presencia es un marcador frecuente de efectos de estrógenos en situaciones tanto de investigación corno clínicas.

Hay un gen único que codifica para receptores de progesterona, pero en algunos tejidos se observan dos formas del receptor, las llamadas formas A y B. Esas surgen a partir de la utilización de dos codones de inicio de la traducción. El receptor A es la forma más pequeña y constituye una forma truncada del receptor B. Ambas modalidades de receptores se unen a la hormona y son activos como factores de transcripción, pero se desconoce la importancia fisiológica y farmacológica de las dos formas.

En muchos sistemas biológicos, los progestágenos aumentan la diferenciación y se oponen a las acciones de los estrógenos para estimular la proliferación de células. Este efecto de los progestágenos puede incluir decrementos de las concentraciones de receptores de estrógenos, aumentos del metabolismo local de estrógenos hacia metabolitos menos activos, o la inducción de productos de genes que disminuyen las respuestas celulares a compuestos estrogénicos.

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Novedad

Modelo bidireccional y triestratificado

Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
Director de biopsicologia.net


Desarrollo técnico: CMP Centro de Microinformática y Programación SRL

Dirección técnica: Emilio Garijo Soler

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