BIOLOGIA Y SALUD MENTAL

Tratado multidisciplinar: Actividad cerebral, Procesos mentales superirores. Comportamiento

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La vitamina A sólo está presente como tal en los alimentos de origen animal, aunque en los vegetales se encuentra como provitamina A, en forma de carotenos. Los diferentes carotenos se transforman en vitamina A en el cuerpo humano. Se almacena en el hígado en grandes cantidades y también en el tejido graso de la piel (palmas de las manos y pies principalmente), por lo que podemos subsistir largos períodos sin su aporte. Se destruye muy fácilmente con la luz, con la temperatura elevada y con los utensilios de cocina de hierro o cobre.

La función principal de la vitamina A es la protección de la piel y su intervención en el proceso de visión de la retina. También participa en la elaboración de enzimas en el hígado y de hormonas sexuales y suprarrenales. El déficit de vitamina A produce ceguera nocturna, sequedad en los ojos (membrana conjuntiva) y en la piel y afecciones diversas de las mucosas. En cambio, el exceso de esta vitamina produce trastornos, como alteraciones óseas, o incluso inflamaciones y hemorragias en diversos tejidos. El consumo de alimentos ricos en vitamina A es recomendable en personas propensas a padecer infecciones respiratorias (gripes, faringitis o bronquitis), problemas oculares (fotofobia, sequedad o ceguera nocturna) o con la piel seca y escamosa (acné incluido).

Su función principal consiste en la protección del tejido epitelial, en la intervención de los mecanismos que permiten el crecimiento y la reproducción y en el ciclo bioquímico de la retina (formación del pigmento rodopsina). .

Aun cuando esta vitamina debe obtenerse a partir del ambiente, casi todas sus acciones, al igual que las de la vitamina D, se ejercen por medio de receptores parecidos a hormona. La vitamina A tiene diversos efectos en la regulación y diferenciación celulares, que van mucho más allá de su función clásicamente definida en la visión. Los análogos de la vitamina A, debido a sus acciones notorias sobre la diferenciación epitelial, han encontrado importantes aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de diversos padecimientos dermatológicos, y se están valorando en la quimioprofilaxia contra el cáncer.

Si bien el término vitamina A se ha usado para denotar compuestos químicos específicos, como el retinoil o sus ésteres, en la actualidad este término se utiliza más como un nombre descriptivo genérico para compuestos que muestran las propiedades biológicas del retinol. Retinoide se refiere a la sustancia química retinol u otros derivados estrechamente relacionados que ocurren de manera natural. Los retinoides también incluyen análogos sintéticos que muestran relación estructural, que no necesariamente tienen actividad parecida a la del retinol (vitamina A).

La observación simple efectuada por Steenbock (1919), de que el contenido de vitamina A de vegetales varía con el grado de pigmentación, preparó el camino para el aislamiento de la vitamina y el descubrimiento de la naturaleza química de la misma. Después, se demostró que el pigmento vegetal purificado caroteno (provitamina A) es una fuente muy potente de vitamina A. El b-caroteno, el carotenoide más activo encontrado en vegetales, tiene la fórmula estructural que se muestra.

 

Beta-caroteno
Figura 12: Beta-caroteno. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

 

El retinol (vitamina A1), un alcohol primario, existe en forma esterificada en los tejidos de animales y pescados de agua salada, principalmente en el hígado.

Su fórmula estructural es como sigue:

 

Retinol
Figura 13: Retinol. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

 

Un compuesto estrechamente relacionado, el 3-deshidrorretinol (vitamina A2), se obtiene a partir de los tejidos de pescados de agua dulce, y por lo general se encuentra mezclado con el retinol.

Hay diversos isómeros geométricos del retinol debido a las posibles configuraciones cis-trans alrededor de los dobles enlaces en la cadena lateral. Los aceites de hígado de pescado contienen mezclas de estereoisómeros; el retinol sintético es el isómero holo-trans. En el organismo ocurre con facilidad interconversión entre isómeros. En el ciclo visual, la reacción entre retinal (aldehído de vitamina A) y opsina, para formar rodopsina, sólo tiene lugar con el isómero 11-cis.

Los éteres y ésteres derivados del alcohol también muestran actividad in vivo. La estructura en anillo del retinol (b-ionona), o el anillo más insaturado en el 3-deshidrorretinol (deshidro-b-ionona), es esencial para la actividad; la hidrogenación destruye la actividad biológica. De todos los derivados conocidos, el holo-trans-retinol y su aldehído, retinal, muestran la mayor potencia biológica in vivo.

El ácido retinoico (vitamina A ácida), en la cual el grupo alcohol se ha oxidado, comparte algunos de los efectos del retinol. El ácido retinoico es ineficaz para restituir la función visual o reproductora en ciertas especies en las cuales el retinol es útil. Con todo, el ácido retinoico tiene mucha potencia para favorecer el crecimiento y controlar la diferenciación del tejido epitelial y la conservación del mismo en animales con deficiencia de vitamina A. De hecho, el ácido holo-trans-retinoico (retionina) parece ser la forma activa de la vitamina A en todos los tejidos salvo en la retina, y es 10 a 100 veces más potente que el retinol en diversos sistemas in vitro. La isomerización de este compuestos en el organismo proporciona ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína), que es casi tan potente como la tretinoína en muchas de sus acciones sobre tejidos epiteliales, pero puede ser hasta cinco veces menos potente en la producción de los síntomas tóxicos de la hipervitaminosis A.

Se han sintetizado muchos análogos del ácido retinoico, entre ellos el profármaco etretinato, que es el etil éster del compuesto activo acitretina. Esos compuestos son representativos de la llamada segunda generación de retinoides, en la cual el anillo b-ionona está aromatizado; tales compuestos son más activos que la tretinoína en algunos sistemas, pero menos activos en otros. Los retinoides potentes de \"tercera generación\" muestran dos anillos aromáticos que sirven para restringir la flexibilidad de la cadena lateral polienoica. Esta clase de retinoides aromáticos se ha denominado arotinoides, que incluyen el ácido carboxílico Ro 13-7410, y la etil sulfona, Ro 15-1570.

La vitamina A tiene varias funciones importantes en el organismo. Es esencial en la función de la retina. Es necesaria para el crecimiento y la diferenciación del tejido epitelial, y se requiere en el crecimiento del hueso, la reproducción y el desarrollo embrionario. Junto con algunos carotenoides, la vitamina A aumenta la función inmunitaria, reduce las consecuencias de algunas enfermedades infecciosas y puede proteger contra la aparición de ciertas enfermedades malignas. Como resultado, hay considerable interés por el uso farmacológico de retinoides para la profilaxia del cáncer, y para tratar diversos padecimientos premalignos. Debido a las acciones de la vitamina A sobre tejidos epiteliales, los retinoides y sus análogos se utilizan para tratar diversas enfermedades cutáneas, entre ellas algunas de las consecuencias del envejecimiento y de la exposición prolongada a la luz solar.

Las funciones de la vitamina A están mediadas por diferentes formas de la molécula. En la visión, la vitamina funcional es el retinal. El ácido retinoico parece ser la forma activa en funciones relacionadas con el crecimiento, la diferenciación y la transformación.

 

Síntesis de la rodopsina
Figura 14: Síntesis de la rodopsina. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

 

Mecanismo de acción

En fibroblastos o tejido epitelial aislados, los retinoides aumentan la síntesis de algunas proteínas (p. ej., fibronectina), y reducen la de otras (p. ej., colagenasa, ciertas especies de queratina), y pruebas moleculares sugieren que esos efectos pueden explicarse completamente por los cambios de la transcripción nuclear (Mangelsdord y cols., 1994). El ácido retinoico parece ser mucho más potente que el retinol para mediar esas acciones.

El ácido retinoico influye sobre la expresión de genes al combinarse con receptores nucleares. Se han descrito múltiples genes que codifican para receptores de ácido retinoico. Tres de esos, designados a, b y g, se han localizado en los cromosomas humanos 17, 3 y 12, respectivamente. Muestran extensa homología de secuencia entre sí tanto en su ADN como en dominios de unión a hormona, y pertenecen a una superfamilia de receptores que incluye receptores para esteroides y hormonas esteroides, así como calcitriol. A últimas fechas se ha agregada a esta superfamilia otro grupo de receptores designado RXR. Las respuestas celulares a hormonas tiroideas y esteroides, calcitriol y ácido retinoico aumentan por la presencia de extractos nucleares que contienen RXR. Los genes regulados por esas hormonas poseen elementos de reacción específicos para hormona en sitios promotores torrente arriba. La activación de genes comprende unión del complejo de hormona-receptor, seguida por dimerización con complejo RXR-ligando. A últimas fechas, se ha demostrado que la identidad del ligando RXR endógeno es el ácido 9-cis-retinoico. Hasta la fecha, no se ha detectado un receptor comparable para retinol, y es posible que este último tenga que oxidarse hacia ácido retinoico para producir sus efectos dentro de células blanco.

Los retinoides tal vez influyan sobre la expresión de receptores para ciertas hormonas y factores del crecimiento; de este modo, afectarían el crecimiento, la diferenciación y la función de células blanco mediante acciones tanto directas como indirectas.

Dado que la vitamina A regula la diferenciación de células epiteliales y la proliferación de las misma, la capacidad aparente del retinol y compuestos relacionados para interferir con la carcinogénesis ha despertado considerable interés. La deficiencia de vitamina A en seres humanos aumenta la sensibilidad a la carcinogénesis; las células basales de diversos epitelios sufren hiperplasia notoria y diferenciación celular reducida. La administración de retinol u otros retinoides en animales revierte esos cambios en el epitelio de vías respiratorias, glándulas mamarias, vejiga urinaria y piel. De este modo, la progresión de células premalignas hacia células con características invasoras, malignas, se torna lenta, retrasa, suspende o incluso revierte en animales de experimentación. El efecto antitumoral se observa en enfermedades malignas de origen tanto epitelial como mesenquimatoso, inducidas por sustancia químicas y por virus, así como en la transformación inducida por radiación o por factores del crecimiento. La reversión del crecimiento de neoplasias establecidas, y de metástasis de las mismas, in vivo, ha sido limitada, al igual que la prevención del crecimiento de neoplasias que pueden trasplantarse en animales.

Todavía no está claro el mecanismo exacto del efecto anticarcinógeno. La acción es observable incluso si el retinoide se administra muchas semanas después de la exposición a un carcinógeno, lo cual sugiere interferencia en la promoción de la fase de carcinogénesis o la progresión de la misma. Un mecanismo posible que puede contribuir al efecto antitumoral es la inducción de la diferenciación en células malignas para formar células normales maduras desde el punto de vista morfológico. Por ejemplo, los retinoides regulan la síntesis de proteínas específicas (p. ej., queratina) necesarias para la diferenciación de tejidos epiteliales. Además, la vitamina A parece tener una función bioquímica específica en la síntesis de glucoproteínas y glucolípidos de superficie celular que pueden participar en la adherencia de células y la comunicación entre estas últimas. La conversión de retinol en fosfato de retinil en células epiteliales va seguida por formación de manosil retinil fosfato en los microsomas, un derivado de retinol glucosilado que media la transferencia de manosa hacia glucoproteínas de superficie celular específicas. La formación de esas proteínas se reduce de manera aguda cuando hay deficiencia de vitamina A. Las reacciones de este tipo pueden explicar la función de la vitamina en diversos procesos que dependen de la integridad de la superficie celular, y podrían contribuir a la supresión del fenotipo maligno previamente inducido por un carcinógeno. También pueden mejorar los mecanismos de defensa inmunitarios del huésped. En cualquier caso, parece poco probable un efecto citotóxico directo.

Aún cuando muchos estudios epidemiológicos han demostrado una relación inversa entre la ingestión de vitamina A en la dieta y morbilidad y mortalidad por cáncer (en especial, cáncer pulmonar), la correlación con la ingestión de retinol en sí ha sido poco constante. Como resultado, en la actualidad se está enfocando la atención en los efectos biológicos del b-caroteno y otros carotenoides no compartidos por el retinol.

Durante muchos años, se ha sabido que la deficiencia de vitamina A se relaciona con incremento de la sensibilidad a infecciones bacterianas, parasitarias y virales. Se ha demostrado decremento de la resistencia a infecciones en muchos modelos de deficiencia de vitamina A en animales, e incluso el estado marginal en cuanto a vitamina A aumenta la gravedad de enfermedades infecciosas y la duración de las mismas. Aun cuando en animales con deficiencia de vitamina A se han informado cambios del tamaño de los tejidos linfáticos y la celularidad de los mismos, se ha observado considerable incongruencia entre modelos de animales, así como con la gravedad del agotamiento de vitamina A y la duración del mismo. Con respecto a la inmunidad mediada por células, ante deficiencia de vitamina A, hay claro deterioro de la proliferación de linfocitos en el bazo, que también se ha relacionado con decremento de la actividad citotóxica de células asesinas. En lo que se refiere a la inmunidad humoral, los resultados varían según sean los antígenos específicos. Estudios en animales muestran de modo constante una relación entre el estado en cuanto a vitamina A y la respuesta de anticuerpos a toxoide tetánico. En algunos estudios, se ha detectado aumento de las respuestas a la vacunación contra el tétanos en poblaciones de seres humanos con nutrición marginal, mediante coadministración de vitamina A. Se ha estudiado mucho el vínculo entre vitamina A, nutrición y sarampión. En estudios clínicos grandes, el suministro de esta vitamina en niños con sarampión dio por resultado gran reducción de la morbilidad y la mortalidad. En consecuencia, en una publicación conjunta de OMS/UNICEF, se recomendó que todos los niños con diagnóstico de sarampión en países donde la tasa de letalidad es de 1% o más, deben recibir de inmediato 30 a 60 mg de vitamina A, dependiendo de la edad.

Los requerimientos de vitamina A en seres humanos se han calculado a partir de estudios en los que se ha intentado corregir estados de deficiencia producidos experimentalmente. Las recomendaciones actuales del Food and Nutrition Board del National Research Council se basan en la cantidad de retinoide necesaria para conservar adaptación normal a la oscuridad, más un factor de seguridad adicional para cubrir variaciones de la absorción de retinol y la utilización del mismo. Las raciones diarias recomendadas para varones y mujeres adultos normales son de 1000 y 800 equivalentes de retinol al día, respectivamente suponiendo que el 50% de la vitamina A en la dieta se deriva del retinol, y el 50% del b-caroteno.

El adulto promedio occidental recibe alrededor de 50% de la ingestión diaria de vitamina A como retinol o retinil ésteres, y el resto como carotenoides. Las principales fuentes de vitamina A en la dieta son hígado, mantequilla, queso, leche entera, yema de huevo y pescado. El b-caroteno se encuentra en diversas frutas y vegetales amarillos o verdes. Esos alimentos también contienen muchos carotenoides que no pueden convertirse en retinol. Empero, muchos de ellos funcionan como antioxidantes y es posible que tengan efectos útiles que favorecen la salud.

 

Alimentos ricos en vitamina A. Cantidad recomendada por día: 800-1000 ng.
Tabla 5: Alimentos ricos en vitamina A. Cantidad recomendada por día: 800-1000 ng. (cantidades expresadas en ng/100 gr. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.

 

Está presente en los alimentos animales como leche, mantequilla, yema de huevo, hígado; en los vegetales se encuentra como provitamina A, en forma de carotenos, transformándose en vitamina A en el organismo, destacando; la zanahoria, espinaca, escarola, pimiento, lechuga, cardo, tomate, perejil.

Existen dos tipos de deficiencias: primaria: por ingesta deficiente de alimentos ricos en ella; un hecho a tener en cuenta es que se puede almacenar en grandes cantidades en el hígado y podemos pasar grandes periodo sin consumirla antes de que se manifiesten deficiencias. La deficiencia secundaria surge por cualquier causa que interfiera en la absorción intestinal de las grasas o bien su almacenamiento en el hígado.

Los síntomas pueden llegar a ser graves, como la ceguera nocturna y los problemas de cornea, ulceras, xerosis corneal, o la membrana conjuntiva. También su deficiencia ocasiona lesiones de la piel y mucosas, sequedad y atrofia de la epidermis.

El exceso de esta vitamina, puede producir trastornos como anorexia, o perdida de peso, nauseas, vómitos, alteraciones óseas inflamaciones o hemorragias.

Su consumo es recomendable en personas con infecciones respiratorias, problemas oculares o piel seca y escamosa.

Más del 90% del retinol en la dieta se encuentra en forma de ésteres, por lo general retinil palmitato. Al igual que con los triglicéridos, casi todos los retinil ésteres se hidrolizan en la luz intestinal mediante las enzimas pancreáticas, y dentro del borde en cepillo de las células epiteliales del intestino antes de la absorción. Si bien es lipófilo, la captación del retinol por las células intestinales al parecer ocurre por medio de un proceso mediado por acarreador y es facilitada por una proteína citosólica que se une de manera específica al retinol con afinidad alta. Esta proteína celular de unión a retinol (CRBP), que tiene estrecha relación con la CRBP en muchas células de todo el organismo se denomina CRBP II. Sólo se encuentra en las células de absorción en el intestino delgado, donde constituye alrededor de 1% de la proteína soluble total. Casi todo el retinol sufre reestirificación (principalmente hacia palmitato) dentro de esas células, y se incorpora en kilomicrones; después de dosis grandes de retinol por vía oral, también circulan cantidades importantes de retinil ésteres en relación con lipoproteínas de baja densidad. Asimismo, se absorben cantidades apreciables de retinol directamente hacia la circulación, donde están unidas a la proteína de unión a retinol (RBP) en el plasma.

Cuando se ingiere retinol en cantidades que se aproximan a los requerimientos diarios, la absorción es completa; con todo, parte de este compuesto escapa hacia las heces cuando se toman dosis grandes. La concentración de retinol esterificado alcanza un máximo en el plasma unas cuatro horas después de la ingestión de retinol. La absorción de este último se reduce en anormalidades de la digestión de grasas y la absorción de las mismas, como sucede en personas con enfermedad pancreática o hepática, infecciones intestinales y fibrosis quística. En esos individuos han de utilizarse preparaciones que se pueden mezclar con agua.

Casi todos los retinil ésteres son captados por el hígado por medio de internalización de remanentes de quilomicrón mediada por receptor. Hasta que las reservas hepáticas de retinil ésteres quedan saturadas, la administración de retinol conduce principalmente a su acumulación en el hígado más que en la sangre. La mediana de la concentración de retinil ésteres en el hígado de seres humanos es de unos 100 a 300 mg/g, y el límite normal del retinol plasmático es de 30 a 70 mg/dl (1.1 a 2.4 mM). Si un individuo ingiere una dieta sin retinol o sus precursores, las concentraciones plasmáticas se conservan muchos meses a expensas de las reservas hepáticas; éstas disminuyen con una vida media de alrededor de 50 a 100 días. Por ende, las cifras sanguíneas no constituyen una guía sensible con respecto al estado de un individuo en cuanto a vitamina A, pero los valores plasmáticos bajos indican posible agotamiento de las reservas hepáticas de la vitamina. Los signos y síntomas de deficiencia de vitamina A aparecen cuando la concentración plasmática disminuye por debajo de 10 a 20 mg/dl (0.35 a 0.70 mM), o cuando las cifras de retinoides en el hígado son menores de 5 a 20 mg/g. en hepatopatía de origen alcohólico, hay depresión grave de las concentraciones hepáticas de retinoides.

Antes de entrar en la circulación desde el hígado, los retinil ésteres hepáticos se hidrolizan, y de 90 a 95% del retinol se relaciona con una a1-globulina, que tiene un sitio de unión único para la vitamina. Esta proteína de unión a retinol se sintetiza en el hígado y se secreta a partir del mismo, y después circula en la sangre en complejos con transtiretina, una prealbúmina de unión a tiroxina; asimismo, esta última estabiliza a dicha proteína de unión a retinol. La formación de este complejo protege a la proteína de unión a retinol (y a este último) circulantes contra el metabolismo y la excreción renal.

En situaciones normales, más del 95% de los retinoides plasmáticos está vinculado a proteína de unión a retinol. Cuando las reservas hepáticas de la vitamina y el sistema acarreador de proteína de unión a retinol quedan saturados debido a ingestión excesiva de retinol o a daño hepático, hasta el 65% de los retinoides en plasma puede hallarse como retinil ésteres relacionados con lipoproteína. De manera similar, luego de administración intensiva de alcohol, se acumulan retinil ésteres. Dado que el retinol es biológicamente inerte en tanto está unido a la proteína de unión a retinol, esos retinil ésteres, que son tensoactivos, generan gran parte de la toxicidad que se observa.

El retinol unido a proteína de unión al mismo, llega a la membrana celular de diversos órganos blanco, donde el complejo se une a sitios específicos sobre la superficie celular. El retinol se transfiere a una proteína de unión a membrana, que parece tener relación estrecha con la proteína celular de unión a retinol soluble y se convierte en un retinil éster. A continuación, una hidrolasa relacionada con la membrana desdobla a este último, siempre y cuando haya proteína celular de unión a retinol citosólica no unida a ligando, para aceptar el retinol. La proteína celular de unión a retinol existe en casi todos los tejidos; las excepciones comprenden músculo cardiaco y esquelético, así como la mucosa ileal, donde se encuentra CRBP II estrechamente relacionada. Además de su participación en la captación de retinol, la proteína celular de unión a retinol funciona como un reservorio para el retinol celular y libera la vitamina hacia sitios apropiados para su conversión en compuestos activos. En la retina, el retinol se convierte en 11-cis-retinal, que se incorpora en la rodopsina; también hay una proteína de unión específica (distinta de la proteína celular de unión a retinol). En otros tejidos blanco, el retinol al parecer se oxida hacia ácido retinoico, que es transportado hacia receptores en el núcleo, como un complejo con la proteína celular de unión a ácido retinoico (CRABP). La distribución de la CRABP en los tejidos parece ser casi idéntica a la de la proteína celular de unión a retinol, con la posible excepción de que no se encuentra en el hígado de adultos.

La concentración plasmática de proteína de unión a retinol es crucial para la regulación del retinol en el plasma y su transporte hacia los tejidos. En la deficiencia de vitamina A, se conserva la síntesis de proteína de unión a retinol, aumenta el contenido de esta última en el hígado, y disminuye su concentración plasmática, al parecer debido al bloqueo de la secreción de dicha proteína desde el hígado. Una vez que queda disponible de nuevo el retinol, el hígado libera con rapidez proteína de unión a retinol hacia el plasma para transporte de retinol hacia los tejidos. Cuando hay deficiencia de proteína (p. ej., causada por desnutrición, kwashiorkor, o hepatopatía parenquimatosa), la concentración de proteína de unión a retinol se hace insuficiente, y las cifras plasmáticas de retinol disminuyen a pesar de existir reservas normales en hígado. Se requiere entonces rebastecimiento de calorías y proteínas. La deficiencia tanto de proteína de unión a retinol como de este último no se puede corregir mediante la administración de retinol solo.

Otros estados patológicos también alteran las concentraciones plasmáticas de retinol y proteína de unión al mismo. En fibrosis quística, cirrosis relacionada con alcohol y enfermedades hepáticas, se observa depresión de la síntesis de proteína de unión a retinol en el hígado o de la liberación a partir de este último, y hay reducción de las cifras plasmáticas de retinol. En proteinuria, infecciones febriles o estrés, debe haber reducción drástica de la concentración sanguínea de retinol, debido parcialmente a incremento de la excreción urinaria. Cuando hay nefropatía crónica, se observan alteraciones del catabolismo de la proteína de unión a retinol, y las cifras de la proteína y de retinol están altas.

Los estrógenos y los anticonceptivos orales aumentan las concentraciones plasmáticas de proteína de unión a retinol, pero las acciones en el embarazo son complejas. Durante el primer trimestre, disminuye el contenido medio de retinol en plasma, seguido por un incremento lento y regreso a lo normal en el momento del parto. Es probable que las demandas aumentadas de retinol conduzcan a su supresión de la sangre a una velocidad que excede la de su movilización desde el hígado. Las barreras placentarias evitan la transferencia excesiva de retinol o carotenoides. Estudios en animales sugieren que en etapas tempranas del embarazo ocurre transporte transplacentario de proteína de unión a retinol; a partir de entonces, el feto empieza a sintetizar su propia proteína de unión a retinol. De este menor que en sangre materna. Tanto el calostro como la leche ofrecen al recién nacido un aporte adecuado de retinol. El valor de retinol en la leche se conserva a una cifra máxima fija si la ingestión materna de retinol en la dieta es adecuada para permitir almacenamiento en el hígado.

El retinol se conjuga en parte para formar un b-glucurónido, que sufre circulación enterohepática y se oxida hacia retinal y ácido retinoico. Zile y colaboradores (1982) propusieron una posible participación fisiológica para retinil glucurónidos inducen diferenciación celular en varias líneas de célula mediante mecanismos que aún no están claros. No se unen a receptores de ácido retinoico. La actividad indirecta de esos compuestos podría explicarse por hidrólisis intracelular hacia ácido holo-trans-retinoico, o formación de proteínas retinoiladas (Olson, 1993). Una propiedad recién descubierta de los retinoil glucurónidos es su falta manifiesta de toxicidad en comparación con otros retinoides. Si se confirma, esta característica ofrecería un importante avance para la terapéutica con retinoide.

Varios otros metabolitos hidrosolubles también se excretan en la orina y las heces. En situaciones normales, es imposible recuperar retinol sin cambios a partir de la orina de seres humanos.


Desde hace mucho se ha sabido que la deficiencia de vitamina A interfiere en la visión en luz mortecina, padecimiento conocido como ceguera nocturna (nictalopía). Las observaciones fundamentales efectuadas por Hecht (1937), Hubbard y colaboradores (1965) y Wald (1968) contribuyeron mucho a entender este fenómeno.

La fotorrecepción se logra por medio de dos tipos de células retinianas especializadas, llamadas bastones y conos. Los bastones son en especial sensibles a la luz de baja intensidad; los conos actúan como receptores de luz de alta intensidad, y de ellos depende la visión del color. El paso inicial es la absorción de luz por un cromóforo fijo a la proteína receptora. El cromóforo, tanto en bastones como en conos, es el 11-cis-retinal. El holorreceptor en bastones se denomina rodopsina (una combinación de la proteína opsina y 11-cis-retinal fijo a un grupo prostético). Los tres tipos diferentes de células cono (rojo, verde y azul) contienen proteínas fotorreceptoras relacionadas individuales y muestran respuesta óptima a luz de diferentes longitudes de onda.

En la síntesis de rodopsina, el 11-cis-retinol se convierte en 11-cis-retinal en una reacción reversible que requiere nucleótidos piridina. A continuación, el 11-cis-retinal se combina con el grupo e-amino de un residuo de lisina específico en la opsina para formar rodopsina. La mayor parte de esta última se encuentra en las membranas de los discos situados en los segmentos externos de los bastones. La cadena polipeptídica de la proteína abarca siete veces la membrana, una característica compartida por todos los receptores conocidos cuyas funciones se transducen por medio de proteínas.

El ciclo visual, descrito en la figura, se inicia mediante la absorción de un fotón de luz, seguida por la fotodescomposición, o blanqueamiento, de la rodopsina mediante una cascada de estados de conformación inestables, que conduce finalmente a la isomerización del 11-cis-retinal hacia la forma holo-trans, y disociación de la mitad de opsina. La rodopsina activada interactúa con rapidez con otra proteína del segmento externo del bastón retiniano, una proteína G llamada transducina o Gt. La transducina estimula a una fosfodiesterasa específica para guanosin 3´,5´-monofosfato (GMP cíclico, GMPc). La declinación resultante de las cifras de GMPc causa decremento de la conductancia de los canales del Na+ sensibles a GMPc en la membrana plasmática, y un potencial transmembrana aumentado. Después de procesamiento dentro del sistema de circuitos retinianos, este potencial de receptor primario conduce finalmente a la generación de potenciales de acción que viajan hacia el cerebro mediante el nervio óptico.

El holo-trans-retinal puede isomerizarse de manera directa hacia 11-cis-retinal, que puede recombinarse entonces con opsina para formar rodopsina. De manera alternativa, el holo-trans-retinal se puede reducir hacia holo-trans-retinol, que se convierte primero en 11-cis-retinol, y después en rodopsina.

Cuando los seres humanos se alimentan con dietas con deficiencia de vitamina A, disminuye de modo gradual su capacidad para la adaptación a la oscuridad. Hay mayor afección de la visión dependiente de bastones que de la dependiente de conos. En el momento en que el retinol se agota en el hígado y la sangre, por lo general a cifras plasmáticas de retinol menores de 20 mg/dl (0.70 mM), disminuye la concentración de retinol y de rodopsina en la retina. A menos que se supere la deficiencia, la opsina, que carece del efecto estabilizador del retinal, disminuye, y ocurre deterioro anatómico de los segmentos exteriores de los bastones. En ratas bajo una dieta con deficiencia de vitamina A, sobrevienen cambios ultraestructurales irreversibles que conducen a ceguera, proceso que requiere uno 10 meses.

Después de privación a corto plazo de vitamina A, es posible restituir a lo normal la adaptación a la oscuridad mediante la adición de retinol a la dieta. Sin embargo, la visión no vuelve a lo normal sino hasta varias semanas después de que se han proporcionado cantidades adecuadas de retinol. Se desconoce el motivo de este retraso.

La integridad funcional y estructural de las células epiteliales en todo el organismo depende de un aporte adecuado de vitamina A. Ésta posee importancia en la inducción de la diferenciación epitelial y el control de la misma en tejidos que secretan moco o queratinizados. En presencia de retinol o ácido retinoico, las células basales se estimulan para que produzcan moco. Las concentraciones excesivas de retinoides generan una capa gruesa de mucina, inhibición de la queratinización y aparición de células calciformes.

En ausencia de vitamina A, las células mucosas calciformes desaparecen y quedan reemplazadas por células basales que se han estimulado para que proliferen. Esas células alteran y reemplazan el epitelio original por un epitelio estratificado queratinizado. La supresión de las secreciones normales conduce a irritación e infección. La reversión de estos cambios se logra mediante la administración de retinol, ácido retinoico y otros retinoides.

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Comentarios  

0 # referencias bibliograficasMarie 08-03-2018 19:10
Muy buen articulo, pero hacen falta referencias bibliográficas , me las podrían proporcionar por favor , asi mismo indicarme como puedo hacer referencia a este articulo como parte de la Bibliografía de un trabajo.

gracias
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# RE: 8.2.1. Vitamina A: RetinolGuest 06-12-2017 15:03
El comentario fue eliminado por el administrador
0 # dudaGuest 06-11-2014 04:13
Podrías mandar las referencias?? Gracias! muy completo.
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+1 # piel amarilla en pies y manosyudith 30-04-2013 17:24
tengo la palma de las manos y plantas de los pies amarillas desde hace muchos años ahora esto se ha agudizado y siento picazon en el cuerpo. que será y que debo hacer
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# RE: 8.2.1. Vitamina A: RetinolGuest 09-03-2013 13:07
El comentario fue eliminado por el administrador
# RE: 8.2.1. Vitamina A: RetinolGuest 09-03-2013 13:09
El comentario fue eliminado por el administrador
0 # no aplicasobretodo 17-02-2012 01:56
Mi piel me rasca principalmente la del cuello y manos y acilas
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0 # perjudicarmirian verduna 14-10-2010 16:17
cuales son los efectos secundario de la vitamina A acida porque me la estan por recetar para un tratamiento de la hiper hidrosis de manos pie y axilas ¿tiene efecto revote de engordar por ejemplo te nombre un de los caso que me puede perjudicar tengo hipotiroidismo aparte con tratamiento de t4 respusto
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