La regulación de la formación de AMPc por medio de los receptores de neurotransmisor así como las vías de mensajero intracelular está determinada por la actividad de la enzima adenil ciclasa (también denominada adenilato ciclasa). La adenil ciclasa puede también ser activada por la fosfocolina. El sustrato para la adenil ciclasa es un compuesto de Mg²⁺ y ATP.

Tipos de adenil ciclasa

Hasta la fecha, cuatro formas distintas de la enzima han sido definitivamente identificadas; estas se denominan como tipos I a IV. El tipo I de adenil ciclasa se encuentra fundamentalmente en el cerebro. El tipo II es producido a los niveles más altos en el cerebro pero se encuentra también a niveles más bajos en los pulmones y en el tejido olfatorio. El tipo III está en grandes cantidades en el epitelio olfatorio. El tipo IV parece estar ampliamente distribuido y está presente a niveles altos en el cerebro.

Las proteínas de adenil ciclasa contienen dos grandes regiones hidrofóbicas, cada una de las cuatro tiene seis dominios de unión de membrana putativos. Hay dos grandes dominios citoplasmáticos, uno entre las dos regiones hidrofóbicas y otro en el término carboxi de la proteína. Los dominios citoplasmáticos son las porciones más altamente conservadas de las cuatro proteínas diferentes de la adenil ciclasa, y son similares unas a otras dentro de una molécula enzimática dada. Además, hay alguna homología entre estos dominios y los dominios catalíticos de ciertas guanilil ciclasas (el enzima que cataliza la síntesis de GMPc). Se piensa que estos dominios contienen lugares de unión de los nucleótidos, y ambos parecen ser necesarios para la actividad catalítica; no hay actividad enzimática cuando sólo uno de los dominios es producido, pero la actividad se repone cuando las dos mitades de la molécula son coproducidas. Las adenil ciclasa son glicosiladas y contienen varios lugares potenciales para la fosforilación.

Figura 7: Esquema de la actividad de la adenil ciclasa y de la fosfolipasa C. Tomado de "Basic Neurochemistry" (GJ. Siegel)

Los enzimas del tipo I al IV se diferencian en su capacidad para ser regulados por Ca²⁺ y por la calmodulina. Los tipos I y III son estimulados por complejos Ca₂₊/calmodulina, mientras que los tipos II y IV son insensibles.

Aunque cada uno de los tipos I a IV de adenil ciclasa es activado por G_as activados (i.e. G_as unido a GTP), estos difieren en su regulación por medio de los compuestos de subunidades-bg. En presencia de G_as, la adición de compuestos bg inhibe el tipo I, esto no afecta al tipo III, y estimula a los tipos II y IV de adenil ciclasas.

En las células que contienen el tipo I de adenil ciclasa, la formación de AMPc es estimulada por medio de señales extracelulares que aumentan la entrada de Ca²⁺ en las células, así como por medio de aquellas señales que activan los receptores asociados a G_s. Las células que producen el tipo I de adenil ciclasa pueden tener inherentes altos niveles de formación de AMPc debido a la estimulación basal de Ca²⁺/calmodulina. De hecho, los altos niveles de actividad enzimática de adenil ciclasa en cerebro relacionado con otros tejidos puede ser explicado de este modo. Este alto nivel de actividad enzimática podría también subyacer el requerimiento para mecanismos adicionales por los que este tipo de adenil ciclasa es inhibido: la formación de AMPc puede ser inhibida en estas células no sólo por medio de señales que activan los receptores acoplados a G_i, sino también por medio de señales adicionales que activan los receptores acoplados a otras proteínas G (ej., G_o y G_q) conduciendo a la liberación de subunidades-bg. Esto podría proporcionar un mecanismo para mantener en jaque la alta capacidad sintética del AMPc en el cerebro, así como proporcionar múltiples mecanismos para la regulación de la formación de AMPc por medio de varias señales extracelulares.

Una situación muy distinta puede aparecer en células que producen la adenil ciclasa tipo II. En estas células, la actividad enzimática no es estimulada por Ca²⁺/calmodulina, pero es incrementada por medio de señales que activan los receptores asociados a G_s, así como por medio de señales adicionales que activan los receptores asociados a otras proteínas G a través de la generación de compuestos de subunidades-bg libres. Esto proporciona un mecanismo por el que la formación de AMPc es regulada de manera integrada por múltiples estímulos extracelulares.