La guanil ciclasa (también conocida como guanilato ciclasa) cataliza la síntesis de GMPc desde GTP en una reacción análoga a la de la adenil ciclasa.

Las formas unidas a la membrana de guanil ciclasa son receptores de membrana plasmática. Estas proteínas de transmembrana poseen dominio de superficie de célula que funciona como receptor de neuropéptidos que contienen actividad catalítica de guanil ciclasa. La unión de un ligando a, y la consiguiente activación de, el dominio de receptor conduce a la activación del dominio catalítico.

Estas enzimas también contienen un tercer dominio, que es denominado como dominio de proteína quinasa basado en su homología estructural a las proteínas quinasas. Se piensa que este dominio contiene un lugar de unión para en ATP, que se requiere para la actividad de la guanil ciclasa.

Las formas solubles de guanil ciclasa están asociadas con el óxido nítrico. Estas enzimas son homólogas a los dominios catalíticos de las formas de unión de membranas de la guanil ciclasa.

Se piensa que NO activa estas enzimas vía interacciones con sus grupos prostéticos hemo. Es a través de la generación de NO que numerosos neurotransmisores, incluyendo el glutamato, acetilcolina, sustancia P, histamina y bradiquinina, se piensa que activan la guanil ciclasa e incrementan los niveles celulares de GMPc en cerebro y otros lugares.

La síntesis de NO es catalizada por medio de una enzima denominada NO sintasa. Esta enzima convierte la arginina en NO libre y citrulina en una reacción que requiere un cofactor tetrahidrobiopterina y la forma reducida del dinucleótido nicotinamida-adenin fosfato (NADPH). Sólo ciertos tipos de neuronas contienen NO sintasa, aquellas para las que la enzima muestra una alta especificidad de localización en el cerebro. La NO sintasa es una enzima sensible a Ca²⁺/Calmodulina; la unión de compuestos Ca²⁺/Calmodulina a la enzima resulta en la activación de la actividad catalítica. Por tanto, se podría esperar que los neurotransmisores que incrementan los niveles de Ca²⁺ celular estimularan la actividad de la guanil ciclasa en aquellas neuronas que contienen la NO sintasa.

Figura 8: Esquema de la actividad de guanidil ciclasa. Tomado de "Basic Neurochemistry" (GJ. Siegel)

Papeles funcionales para el AMPc y el GMPc

Se ha demostrado que el AMPc sirve como un segundo mensajero intracelular para numerosas señales extracelulares en el sistema nervioso.

Primero, el AMPc media aspectos a corto plazo de la transmisión sináptica: algunas acciones rápidas de ciertos neurotransmisores sobre los canales iónicos que no implica la activación de canales de entrada al ligando son mediados a través del AMPc. Segundo, el AMPc, junto con otros mensajeros intracelulares, juega un papel central en la mediación de varios aspectos de la transmisión sináptica: numerosos efectos de los neurotransmisores sobre la neurona objetivo que funcionan, tanto a corto como a largo plazo, son conseguidos por medio de mensajeros intracelulares. Esto incluye la regulación del estado metabólico general de neuronas diana, así como efectos moduladores sobre la síntesis, almacenamiento y liberación del neurotransmisor; la sensibilidad del receptor del neurotransmisor; la organización y estructura citoesquelética y el crecimiento y diferenciación neuronal. Esto también incluye aquellas acciones a largo plazo de neurotransmisoress que están mediadas por alteraciones en la expresión genética.

Es importante enfatizar que el papel para el AMPc y otros mensajeros intracelulares no está limitado a acciones de neurotransmisores mediadas por medio de receptores unidos a la proteína G.

La mayoría de los efectos del AMPc sobre el funcionamiento celular están mediados a través de la fosforilación proteica. Hasta ahora los mecanismos más importantes por medio de los que el AMPc ejerce sus innumerables efectos fisiológicos es a través de la activación de la proteína quinasa dependiente del AMPc. Krebs y sus colaboradores fueron los primeros en demostrarlo para la regulación del AMPc de la glucogenolisis, y poco después Greengard y sus colegas demostraron que era un mecanismo general. De hecho, ahora se sabe que la proteína quinasa dependiente del AMPc fosforila virtualmente a todos los tipos de proteínas neurales; esto responde a la capacidad del AMPc para influir en muchos aspectos diferentes del funcionamiento neuronal.

¿Cómo originan una amplia variedad de neurotransmisores y hormonas respuestas biológicas específicas a la célula y a los tejidos, si muchas de tales respuestas están mediadas por los mismos mensajeros intracelulares?. La especificidad es conseguida a varios niveles: a nivel de receptores específicos de tejidos para el neurotransmisor o hormona, a nivel de subtipos diferentes de proteína de unión de GTP, y a nivel de proteínas de sustrato específicas de tejido para proteínas quinasas. Sólo los tejidos que producen receptores específicos responderán a un neurotransmisor o a una hormona dada. Además, puesto que todas las células contienen subunidades catalíticas similares para proteínas quinasas dependientes del AMPc, la naturaleza de proteínas fosforiladas en un tejido dado depende de los tipos y cantidades de proteínas producidas en este tejido y sobre su accesibilidad a la proteína quinasa.