La hormona humana del crecimiento está codificada por un gen de un grupo de cinco, localizado en el brazo largo del cromosoma 17. La hormona del crecimiento es una mezcla heterogénea de péptidos que se distinguen por su tamaño o su carga.

Secreción

La hormona del crecimiento es la más abundante de las que se producen en la anterohipófisis. Es sintetizada y secretada por somatótropos, que constituyen alrededor de 50% de las células secretoras de hormonas de la parte anterior de la glándula.

El volumen de hormona del crecimiento secretado durante un periodo de 24 h es grande en niños, alcanza cifras máximas durante la adolescencia, y después disminuye hasta sus valores más bajos durante la edad adulta. La secreción de hormona del crecimiento es pulsátil y ocurre en "brotes" separados pero irregulares. Entre esos impulsos de secreción, las concentraciones de hormona del crecimiento en la circulación disminuyen hasta valores indetectables. La amplitud de los brotes de secreción es máxima por la noche, y el periodo más constante de secreción de la hormona del crecimiento ocurre poco después del inicio del sueño profundo. Por ello, las mediciones de las cifras plasmáticas de esta hormona durante el día o en el transcurso de periodos breves, tienen poca utilidad en el diagnóstico de su deficiencia.

Esta liberación pulsátil está regulada por la GHRH, que estimula la liberación de la hormona, y por la somatostatina, que inhibe su liberación. Esos factores ejercen sus efectos por medio de activación de las proteínas G, lo que da lugar a un incremento (GHRH) o decremento (somatostatina) de la acumulación del AMP cíclico y del Ca²⁺ intracelular. También varios neurotransmisores, fármacos, metabolitos y otros estímulos influyen en la secreción de la hormona, al actuar en el hipotálamo y alterar la secreción de GHRH y somatostatina. Por ejemplo, la dopamina, la 5-hidroxitriptamina y los agonistas a-adrenérgicos estimulan la liberación de hormona del crecimiento, en tanto los agonistas b-adrenérgicos, los ácidos grasos libres, el factor del crecimiento de tipo insulina y la hormona del crecimiento misma, inhiben la liberación. La glucosa plasmática también es un potente regulador de la liberación de la hormona. En consecuencia, la hipoglucemia que sobreviene por administración de insulina y por otras causas, desencadena un rápido incremento de su secreción. De igual modo, el ejercicio, el estrés, la excitación emocional y el consumo de alimentos ricos en proteínas, son estímulos para la mayor secreción de esta hormona.

Figura 10: Secreción y efectos de la hormona del crecimiento. Tomado de Goodman y Gilman, "Las bases farmacológicas de la terapéutica".

Todos los efectos de esta hormona son el resultado final de su unión a un receptor de superficie celular específico que está bien diseminado por todo el organismo. El receptor maduro de la hormona del crecimiento es una glucoproteína transmembrana.

Las similitudes entre la hormona del crecimiento y la prolactina son los receptores, homólogos en cuanto a secuencia de aminoácidos y organización estructural general.

Aun cuando la hormona del crecimiento tiene efectos directos en el metabolismo de lípidos y carbohidratos, sus efectos anabólico y favorecedor del crecimiento son mediados por otras hormonas, denominadas en conjunto somatomedinas o factores del crecimiento similares a insulina (IGF) (Salmon y Daughaday, 1957). Hay dos IGF (IGF-1 e IGF-2), homólogas entre sí y también a la insulina, con efectos similares a los de ésta.

Efectos fisiológicos de la hormona del crecimiento

Como se indicó, son efectos que pueden clasificarse como directos o indirectos. Son efectos directos la estimulación de la producción de IGF en el hígado y otros tejidos, la estimulación de hidrólisis de triglicéridos en tejido adiposo, y la estimulación de la producción de glucosa en el hígado. Esos efectos son potenciados por los glucocorticoides, y se oponen a los de la insulina (y los IGF) en el metabolismo de los carbohidratos (Davidson, 1987). Los efectos anabólicos y favorecedores del crecimiento de la hormona son efectos indirectos mediados por IGF-1. La condrogénesis, y el crecimiento del esqueleto y de tejidos blandos, dependen de manera directa del IGF-1. Los efectos indirectos de la hormona del crecimiento son parecidos a los de la insulina (Davidson, 1987) y, a diferencia de los efectos directos, son inhibidos por los glucocorticoides.

En casi todos los tejidos la hormona del crecimiento tiene el efecto de aumentar el número de las células, más que su tamaño, a través de IGF- 1.

Fármacos utilizados en el tratamiento de síndromes de deficiencia de hormona del crecimiento.

Hormona del crecimiento.

Está aprobada para tratamiento de restitución en niños con deficiencia de la hormona. Los preparados de hormona del crecimiento humana disponibles en Estados Unidos se producen mediante tecnología de DNA recombinante. La somatropina recombinante tiene una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis humana. El somatrem es un análogo de la hormona del crecimiento con una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis humana, pero con un residuo metionina adicional introducido como aminoácido aminoterminal. Ambos preparados son de eficacia equivalente, más antigénico el somatrem.

La hormona crecimiento puede darse con similar resultado por vía intramuscular o subcutánea, no obstante ser preferente la subcutánea, por facilidad de autoadministración. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dos a seis horas después de la inyección. Alrededor de 20% de la hormona circulante está ligada a la proteína de unión específica de la hormona, ya mencionada. La hormona se elimina tras una vida media de 20 a 30 min. Las concentraciones plasmáticas máximas de IGF-1 quedan de manifiesto unas 20 h después de la inyección de hormona del crecimiento. Debido a esta inducción y depuración lentas del IGF- 1, los efectos de la hormona del crecimiento duran mucho más que su supervivencia en la circulación. Dicha hormona se desintegra en hígado, riñones y otros tejidos, y poca se excreta en la orina.

Factor del crecimiento similar a insulina-I.

El enanismo tipo Laron es una enfermedad hereditaria rara que se caracteriza por la presencia de cifras normales o altas de hormona del crecimiento biológicamente activa, concentraciones reducidas de IGF circulantes, respuesta normal o alta a la hormona ante pruebas provocadoras, y respuesta baja o nula de IGF-1 a las inyecciones de la hormona (Laron y col., 1966). Este síndrome se debe a mutaciones del gen que codifica los receptores de la hormona, las cuales impiden la unión a ésta o causan otros defectos en los receptores que la inhabilitan para ejercer sus efectos biológicos (Rosenfeld y col., 1994). Por supuesto, en esos individuos resulta inútil el tratamiento restitutivo, ya que no responderán a la hormona. Por otro lado, hay estudios preliminares, en que enanos de tipo Laron reciben IGF-1 humano recombinante, que resultan alentadores (Rosenfeld y col., 1994), y es posible que esta forma de tratamiento se apruebe en el futuro.

Dado que muchos de los efectos de la hormona del crecimiento están mediados por el IGF-1, esta última hormona puede resultar igual de eficaz que aquélla. En realidad, al igual que la hormona del crecimiento humana recombinante, el IGF-1 humano recombinante induce un efecto anabólico neto sobre el mineral óseo. Por tanto, también se encuentra en estudio clínico el uso de IGF-1 en el tratamiento de osteoporosis.

Fármacos utilizados en el tratamiento de síndromes de exceso de hormona del crecimiento.

Agonistas de la dopamina.

La secreción excesiva de hormona del crecimiento, GHRH o IGF, causa acromegalia en adultos, o gigantismo, si la secreción excesiva empieza antes del cierre hipofisario. Los adenomas somatótropos (es decir, adenomas que producen hormona del crecimiento) explican más de 80% de los casos de acromegalia. La prevalencia y la incidencia anual de este trastorno se han estimado en 50 a 70 casos por millón y tres a cuatro casos por millón, respectivamente (Klibanski y Zervas, 1991; Melmed, 1990). El tratamiento más adecuado en pacientes con adenomas somatótropos consiste en radiación o extirpación quirúrgica de la neoplasia. La farmacoterapia está indicada en pacientes en quienes la cirugía no es curativa, y aquéllos con problemas recurrentes. La secreción de hormona del crecimiento por adenomas puede suprimiese con agonistas dopaminérgicos activos de administración oral, como la bromocriptina (Melmed, 1990). El efecto de los agonistas dopaminérgicos en la secreción de hormona del crecimiento por adenomas hipofisarios es paradójico, puesto que esos medicamentos en realidad aumentan la secreción de la hormona en la hipófisis normal. Esta paradoja puede reflejar la expansión clonal en tales adenomas, de células madre, que expresan la regulación dopaminérgica inhibitoria de la secreción característica de lactótropos, más que de somatótropos.

Somatostatina y análogos.

Los adenomas secretores de hormona del crecimiento retienen su sensibilidad a la somatostatina, y los análogos de la somatostatina de acción prolongada han resultado útiles para disminuir la liberación de la hormona del crecimiento por esas neoplasias. Si bien no está aprobada para el tratamiento de la acromegalia, muchos consideran que el octreótido es un medicamento más eficaz que la bromocriptina en el tratamiento de acromegalia. Con todo, una desventaja importante es que se requieren tres inyecciones subcutáneas al día para inhibir con eficacia la liberación de hormona del crecimiento durante un periodo de 24 h (Melmed, 1990).