Las hormonas hipofisarias llamadas hormona luteinizante (lutropina, LH) y hormona estimulante del folículo (felitropina, FSH), así como la hormona placentaria relacionada, gonadotropina coriónica (coriogonadotropina, CG), se denominan genéricamente hormonas gonadotrópicas, debido a sus efectos en las células gonadales. Esas tres hormonas muestran relación estructural entre sí y con la hormona estimulante del tiroides (TSH). Debido a sus composiciones similares y a su naturaleza glucoproteínica, la LH, la FSH, la CG y la TSH suelen denominarse hormonas glucoproteínicas.

Secreción

En ambos sexos, la LH y la FSH son sintetizadas y secretadas por las células gonadótropas en la parte anterior de la hipófisis. La CG se produce sólo en primates y caballos, y se sintetiza en células del sinciciotrofoblasto de la placenta. La subunidad a, LHb y FSHb están codificadas cada una por un gen único. En contraste, hay al menos siete genes que codifican la CGb (hCGb) o genes parecidos a los que codifican la hCGb humana, dispuestos en una agrupación en el cromosoma humano 19, que también contiene el gen que codifica la LHb.

Regulación independiente de la secreción de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo. Las células gonadótropas adenohipofisarias sintetizan y secretan tanto LH como FSH, pero su síntesis y liberación pueden regularse de manera independiente. Esas células sintetizan más subunidades a que subunidades LHb y FSHb, lo que impulsa la relación de las subunidades b recién sintetizadas con subunidades a. Las subunidades a y b se combinan en el retículo endoplásmico, donde también ocurre el procesamiento inicial de los carbohidratos. En el complejo de Golgi ocurren más modificaciones (específicas para hormonas) de los carbohidratos. Las hormonas heterodiméricas maduras se almacenan en gránulos secretores dentro de la célula.

La secreción de LH y FSH por la hipófisis es regulada de manera positiva por el decapéptido hipotalámico hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, denominada LHRH en los primeros estudios, y que se analiza en detalle más adelante), y regulada de modo negativo por efectos de retroalimentación de los esteroides gonadales y el péptido gonadal inhibina. En mujeres, la progesterona y los estrógenos inhiben la liberación de LH y FSH. En varones, la testosterona y el estradiol inhiben la secreción de gonadotropina.

Figura 12: Eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. Tomado de Goodman y Gilman, "Las bases farmacológicas de la terapéutica".

Los efectos inhibidores de los esteroides gonadales siempre se deben, al menos en parte, a inhibición de la liberación de GnRH a partir del hipotálamo. Además, los esteroides gonadales también pueden actuar de manera directa en la hipófisis. Si bien dichos esteroides inhiben la secreción tanto de LH como de FSH, sus efectos en la secreción de FSH no son tan pronunciados como en la de LH. Una excepción a la retroalimentación negativa mediante esteroides gonadales en la secreción de gonadotropina es que, en ciertas circunstancias, los estrógenos pueden incrementar la secreción de LH y FSH. Desde el punto de vista fisiológico, esto sólo ocurre durante la última porción de la fase folicular en mujeres, cuando el incremento rápido y sostenido de las concentraciones de estrógenos desencadena el incremento súbito preovulatorio de la secreción de LH y FSH.

Otra regulación de la secreción de gonadotropina por la hipófisis se logra mediante la inhibina, un péptido producido tanto en los ovarios como en los testículos en respuesta a la FSH. La inhibina suprime de manera selectiva la síntesis de FSH y su secreción, sin efectos conocidos en la síntesis y secreción de LH (de Jong, 1988).

En el feto, las concentraciones de LH y FSH aumentan a partir de los 80 a 150 días de gestación, una vez que se ha establecido el sistema porta hipotalámico-hipofisario y las neuronas que secretan GnRH son operantes. No obstante, a partir de entonces los esteroides gonadales inhiben la liberación de gonadotropina.

Por tanto, en el momento del nacimiento, las cifras de gonadotropina son indetectables. Con todo, debido al decremento de los estrógenos y la progesterona previamente proporcionados por la placenta, las concentraciones de gonadotropina aumentan poco después del nacimiento; permanecen altas durante algunos meses, pero después disminuyen y quedan suprimidas hasta la pubertad. Durante esta última se inicia la secreción de GnRH, lo que desencadena la de LH y FSH. La hipófisis descarga estas dos últimas de una manera pulsátil (alrededor de un pulso cada 1.5 a tres horas en varones; uno cada una a cinco horas en mujeres), en respuesta a impulsos de GnRH. La frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH dictan si se descargan o no LH o FSH, y la magnitud de cada respuesta. Debido a los cambios de las concentraciones de gonadotropina que resultan de su liberación pulsátil, se ha sugerido que se pruebe un fondo común de dos o tres muestras de sangre, más que sólo uno de ellos, para obtener una medición más exacta de las cifras plasmáticas de gonadotropina. Otra complicación en la valoración de las cifras de esta hormona es el hecho de que la proporción entre la fracción inmunorreactiva y la bioactiva no necesariamente es constante, debido, al menos en parte, a variabilidad de la naturaleza de la glucosilación de las hormonas.

En varones, la liberación de LH y FSH es muy concordante, aunque la magnitud de los impulsos de LH es mayor que la de los de FSH. Al contrario de lo que sucede en mujeres, este patrón paralelo de secreción de LH y FSH persiste durante todo el lapso de vida de los varones. Durante la vida fértil de la mujer ocurre un patrón más complejo de secreción de LH y FSH, como resultado del ciclo menstrual. De este modo, si bien las gonadotropinas todavía se liberan de una manera pulsátil, las concentraciones generales de hormona varían con el ciclo menstrual. En el patrón de secreción de LH y FSH durante ese periodo puede observarse que las cifras de LH siempre son más altas que las de FSH durante la menstruación. Los cambios más notorios de las concentraciones de gonadotropina son los incrementos súbitos preovulatorios de LH y FSH. En ese momento, la concentración plasmática de FSH aumenta desde 5 a 15 IU/ml hasta 12 a 30 IU/L, y la concentración plasmática de LH aumenta desde 5 a 25 IU/L hasta 25 a 100 IU/L. Los incrementos preovulatorios de las gonadotropinas se denominan brotes, porque las concentraciones de hormona se incrementan con rapidez (en el transcurso de uno a dos días), alcanzan un máximo, y después disminuyen rápidamente (en uno a dos días).

En etapas más avanzadas de la vida, cuando ocurre la menopausia, la función ovárica cesa. Dado que ya no hay esteroides ováricos ni inhibina para suprimir la secreción de LH y FSH, se produce un gran aumento de la secreción de gonadotropina, y las cifras de FSH son más altas que las de LH en posmenopáusicas.

Secreción de gonadotropina coriónica. En etapas muy tempranas del embarazo, aun antes de la implantación, las células trofoblásticas del blastocisto empiezan a secretar CG.

Efectos fisiológicos de las gonadotropinas

El principal efecto fisiológico de las gonadotropinas es promover la gametogénesis o, en su defecto, la producción de esteroides gonadales.

Acción de las gonadotropinas en los testículos.

En varones, la LH estimula la síntesis de novo de andrógenos, principalmente testosterona, por las células de Leydig. La testosterona secretada se requiere para la gametogénesis y para conservación de la libido y de las características sexuales secundarias. Por otro lado, la FSH no participa en la producción de esteroides gonadales en varones, pero es esencial para la producción de espermatozoides normales. Las células de Sertoli, que expresan receptores de FSH de superficie celular, se extienden desde la membrana basal hasta la luz de los túbulos seminíferos, y envuelven a los espermatozoides en desarrollo, que emigran entre dichas células hacia la luz del túbulo. Las uniones estrechas entre las células de Sertoli forman una barrera hematotesticular. Aunque no se comprenden a fondo los mecanismos por los cuales la FSH favorece la espermatogénesis, dicha hormona parece estimular a las células de Sertoli para que sintetice muchas de las proteínas y nutrimentos que necesitan los espermatozoides en maduración. Otra consecuencia importante de los efectos de la FSH es el incremento de la síntesis de proteína de unión a andrógenos. Si bien esta última se libera en la circulación general, también se secreta de modo directo en la luz de los túbulos seminíferos. En ese sitio, sirve para proporcionar concentraciones locales altas de andrógenos, donde se necesitan para el desarrollo de los espermatozoides.

Mientras que la gametogénesis depende tanto de la FSH como de la LH, la producción de esteroides gonadales en varones sólo depende de la LH. En consecuencia, la supresión selectiva de los efectos de la FSH conduciría a alteraciones de la producción de espermatozoides, sin afectar la biosíntesis de testosterona y, de este modo, representa una oportunidad mecanística potencial para la creación de anticonceptivos para varones.

Acción de las gonadotropinas en los ovarios.

Los efectos de la LH y de la FSH en los ovarios son mucho más complejos que en los testículos y, a veces, son interdependientes. El efecto general de la FSH consiste en estimular la síntesis de estrógenos, y favorecer el crecimiento de los folículos en desarrollo, en tanto el efecto general de la LH es inducir ovulación y estimular la síntesis de progesterona. Al principio de la fase folicular de cada ciclo menstrual, se inicia el crecimiento y desarrollo de varios folículos. Durante la fase folicular, la FSH estimula la producción de estrógenos en células de la granulosa, al estimular la conversión de andrógenos en estrógenos. Los andrógenos, a su vez, se sintetizan de novo en células de la teca en respuesta a la LH, y quedan a disposición de las células de la granuloso por medio de difusión desde células de la teca adyacentes. La diferenciación de las células de la granulosa durante el crecimiento folicular incluye la adquisición (dependiente de FSH y estradiol) de receptores de LH/CG, lo que prepara a las células de la granulosa para responder al brote preovulatorio de LH que ocurre a la mitad del ciclo. Durante la foliculogénesis, normalmente sólo un folículo (el folículo dominante) se selecciona del fondo común de folículos en crecimiento, para que siga creciendo hacia el folículo preovulatorio, o de Graff. El brote de LH origina rotura del folículo preovulatorio, y liberación del óvulo.

Durante la fase luteínica del ciclo menstrual, la LH estimula la producción de progesterona y estrógenos por el cuerpo amarillo (cuerpo lúteo). La progesterona así producida es fundamental en la preparación del útero para la implantación potencial de un óvulo fecundado. Si el óvulo queda fecundado, la producción subsecuente de CG por el blastocisto \"rescata\" el cuerpo amarillo, y conserva su secreción de progesterona y estrógenos hasta que la placenta pueda sintetizar cantidades adecuadas de esas hormonas esteroides. Sin embargo, si no hay fecundación del óvulo liberado, el cuerpo amarillo degenera, por la falta de estimulación continua por CG derivada del blastocisto, y disminuye la producción de progesterona y estrógeno.