Las hormonas tiroideas son los únicos compuestos que contienen yodo con actividad biológica. Poseen dos funciones principalmente. En animales y seres humanos en desarrollo, éstos compuestos son determinantes esenciales para el desarrollo normal, especialmente para el sistema nervioso central (SNC), pero además, en adultos, las hormonas tiroideas ejercen un papel en la conservación de la homeostasis metabólica, al afectar la función de casi todos los sistemas. Para llevar a cabo éstas funciones, hay grandes reservas de hormona preformada dentro del tiroides.

El metabolismo de las hormonas tiroides se lleva a cabo, principalmente en el hígado, aunque también existe metabolismo local en algunos tejidos diana, como el cerebro. Las concentraciones séricas de dichas hormonas son reguladas por medio de la hormona hipofisiaria, tirotropina, mediante un sistema clásico de retroalimentación negativa. Los principales efectos de la hormona tiroidea están mediados por la unión a receptores de hormona tiroidea nuclear, así como por la regulación de la transcripción de genes específicos. A éste respecto, las hormonas tiroideas comparten un mecanismo de acción con las hormonas esteroides, vitamina D, y retinoles, cuyos receptores conforman una superfamilia de receptores nucleares.

Tiroides

El tiroides fue descrito por primera vez por Galeno, y, en 1656, Wharton lo denominó glandulae thyroidaeae.

Inicialmente, el tiroides se reconoció como un órgano de importancia cuando se observó que el agrandamiento del mismo estaba estrechamente relacionado con una serie de cambios que afectaban, principalmente a los ojos y el corazón, síntomas que se relacionan con el padecimiento que hoy se denomina hipertiroidismo. Resulta sorprendente que éste padecimiento cuyos síntomas a veces pueden ser tan notorios como ocurre en otras enfermedades, no fuera descrito hasta que en 1786, Perry observara un primer caso. Dicha descripción no se publicó hasta 1825, seguida por la de Graves y Basedow, cuyos nombres van a ser aplicados al trastorno. En 1874, Gull será el primero en relacionar la atrofia de la glándula con síntomas que, actualmente, se sabe son característicos de una deficiencia tiroidea, y la hipofunción del tiroides, conocido como hipotiroidismo; en adultos se conoció como enfermedad de Gull. En 1878, Ord aplicó el término mixedema al síndrome clínico, con la creencia de que el engrosamiento de los tejidos subcutáneos estaba originado por una formación excesiva de moco. En 1895, Magnus-Levy descubrió el efecto del tiroides sobre el índice metabólico; observó que la enfermedad de Gull se caracterizaba por un índice metabólico bajo, y que la administración de tiroides a individuos hipotiroideos o normales aumentaba el consumo de oxígeno. En 1961, gracias al descubrimiento de la calcitonina, se observa que el tiroides en sí, también participa en la regulación del Ca²⁺.

Las principales hormonas del tiroides se caracterizan por ser aminoácidos que contienen yodo, derivados de la tironina: tiroxina (T₄) y T₃ (triyodotironina; 3,5,3´-triyodotironina)

Figura 13: Tironina, hormonas tiroideas y precursores. Tomado de Goodman y Gilman, "Las bases farmacológicas de la terapéutica".

En 1915, se va a aislar por vez primera la tiroxina en forma cristalina a partir de un hidrolizado de tiroides siendo Kendall, el que observe que el producto cristalino ejercía los mismos efectos fisiológicos que el extracto a partir del cual se obtuvo, posteriormente Harington descubre la fórmula estructural de la tiroxina y, junto con Barger, sintetizan la hormona.

Síntesis de hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas se sintetizan y almacena como residuos de aminoácidos de tiroglobulina, proteína que constituye la mayor parte del coloide folicular del tiroides. En concreto, esta glándula es singular porque almacena grandes cantidades de hormona potencial de ésta manera, y la tiroglobulina extracelular puede constituir una porción grande de la masa de la glándula. La tiroglobulina es una glucoproteína formada de dos subunidades parece ser idénticas. La clonación molecular ha permitido saber que la tiroglobulina pertenece a una superfamilia de serina hidrolasas, incluso acetilcolinesterasa.

Los principales pasos en la síntesis, el almacenamiento, la liberación e interconversión de hormonas tiroideas son:

1.  Captación del ion yoduro por la glándula

2.  Oxidación del yoduro y yodación de grupos tirosil de la tiroglobulina

3.  Acoplamiento de residuos de yodotirosina mediante enlace éter para generar las yodotironinas

4.  Proteólisis de la tiroglobulina y liberación de tiroxian y triyodotironina hacia la sangre, y

5.  Conversión de tiroxina en triyodotironina en tejidos periféricos.

Figura 14: Principales vías de la biosíntesis y liberación de hormona tiroidea. Tomado de Goodman y Gilman, "Las bases farmacológicas de la terapéutica".

1. Captación de yoduro

El yodo ingerido en la dieta alcanza la circulación en forma de yoduro. El sistema de transporte va ser estimulado por la tirotropina (hormona estimulante del tiroides, TSH), y bajo el control de un mecanismo autorregulador que va a aumentar la captación de yoduro cuando las reservas de yodo tiroideo son bajas lo que viene a señalar que la administración de yoduro puede ser capaz de revertir la situación.

2. Oxidación y yodación

La oxidación del yoduro hacia su forma activa se lleva a cabo mediante la peroxidasa tiroidea, que es una enzima que contiene el grupo \\\"hem\\\" y utiliza peróxido de hidrógeno (H2O2) como oxidante. En concreto, dicha enzima ha sido objeto de clonación siendo identificada como un autoantígeno en la enfermedad tiroidea autoinmunitaria.

3. Formación de tiroxina y triyodotironina a partir de yodotirosinas

El siguiente paso es el acoplamiento de dos residuos diyodotirosil para formar tiroxina. El mecanismo comprende la transferencia enzimática de grupos, quizá como radicales libres yodotirosil o iones con carga positiva, dentro de la tiroglobulina.

La tiroxina se forma de manera primaria cerca del aminoterminal de la proteína, a diferencia de la triyodotirosina que se sintetiza, casi toda, cerca del carboxiterminal. La concentración de hormona estimulante del tiroides así como la disponibilidad del yoduro van a influir en las tasas de actividad sintética en los diversos tejidos.

Dado que la triyodotironina es al menos cinco veces más activa que la tiroxina y sólo contiene tres cuartas partes del yodo de ésta última, un decremento del yodo disponible necesita tener poco efecto sobre la cantidad efectiva de hormona tiroidea elaborada por la glándula. Aun cuando un decremento en la disponibilidad de yoduro y el aumento relacionado de la proporción de monoyodotirosina favorecen la formación de triyodotironina sobre la tiroxina, una deficiencia de diyodotirosina puede alterar la síntesis de ambas formas de la hormona.

4. Secreción de hormonas tiroideas

La proteolisis es una fase importante del proceso secretor. Este proceso se inicia con endocitosis del coloide desde la luz folicular, en la superficie apical de la célula. La tiroglobulina \"ingerida\" aparece como gotas de coloide intracelulares que, seguidamente, se fusionan con lisosomas que contienen las enzimas proteolíticas indispensables. Se piensa, que la tiroglobulina debe desintegrarse por completo hacia sus aminoácidos constitutivos para que se liberen las hormonas.

Las endopeptidasas desdoblan de manera selectiva a la tiroglobulina, lo que desencadena el origen de intermediarios que contienen hormona, los cuales van a ser, posteriormente, procesados por exopeptidasas. Seguidamente, las hormonas liberadas salen de la célula. Ocurre que cuando se hidroliza la tiroglobulina, también se liberan monoyotirosina y diyodotirosina, pero casi nunca salen del tiroides; en su lugar, se metabolizan de manera selectiva, y el yodo, que ha sido liberado en forma de yoduro, se reincorpora hacia la proteína. En situaciones normales, éste yodo se vuelve a utilizar, sin embargo, cuando la hormona estimulante del tiroides activa intensamente la proteolisis, algo del yoduro llega a la circulación, a veces con pequeñas cantidades de yodotirosinas.

5. Conversión de tiroxina en triyodotironina en los tejidos periféricos

Aunque el tiroides secreta triyodotironina, el metabolismo de la tirosina, mediante monodesyodación secuencial en los tejidos periféricos, origina cerca del 80% de la triyodotironina circulante. La eliminación del yodo de la posición 5´-, o fuera del anillo, conduce a la formación de triyodotironina, y es la vía metabólica \"activadora\".

Fuera del tiroides, el principal sitio de conversión de tiroxina en triyodotironina, es el hígado; así cuando a pacientes con hipotiroidismo, se les administra tiroxina a dosis que producen concentraciones plasmáticas normales de tiroxina, ocurre que la cifra plasmática de triyodotironina, también alcanza el límite normal.

Casi todos los tejidos diana periféricos utilizan triyodotironina que se deriva de la hormona circulante, aunque existen excepciones, como es el caso del cerebro y la hipófisis, para los cuales la generación local de triyodotironina es una importante fuente de la hormona intracelular.

La yodotironina 5´-desyodasa, es la enzima encargada de convertir la tiroxina en triyodotironina. Se trata de dos isozimas distintas, que se expresan y regulan de modo diferente en los tejidos periféricos. En concreto, la 5´-desyodasa tipo I (5´D-I) se localiza en hígado, riñones y tiroides, y se caracteriza porque genera triyodotironina circulante que se utiliza en la mayoría de los tejidos blancos periféricos. Por su parte, la 5´-desyodasa tipo II (5´D-II) se limita al cerebro, a la hipófisis y, en ratas, a la grasa parda, y funciona para aportar triyodotironina intracelular a esos tejidos.

Transporte de hormonas tiroideas en sangre

Las hormonas tiroideas se transportan en la sangre en relación fuerte, pero no covalente, con alguna de las proteínas plasmáticas. La globulina unida a la tiroxina es el principal transportador de hormonas tiroideas. La triyodotirodina se une de una manera menos ávida, ya que la tiroxina pero no la triyodotironina está unida también por medio de la transtirenina (llamada prealbúmina de unión a tiroxina). Esta proteína se encuentra en una concentración más alta que la globulina de unión a tiroxina, pero se une a la tiroxina y a la triyodotironina. La albúmina también puede servir como transportador de la tiroxina en el caso que otros más competentes estén saturados.

La unión de hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas protege a las hormonas contra el metabolismo y excreción, y por esta razón sus vidas medias en circulación son largas.

Desintegración y eliminación

La tiroxina se elimina con lentitud, ya que tiene una vida media de 6 ó 7 días. En casos de hipertiroidismo, esta vida media se acorta a 3 ó 4 días, mientras que en el caso del hipotiroidismo aumenta a 9 ó 10 días, todo esto debido a las tasas alteradas de metabolismo de la hormona.

Hay otras situaciones, como por ejemplo el embarazo, en las que aumenta la unión con las proteínas plasmáticas y se demora su depuración; al contrario que en algunos casos con fármacos específicos que provoca una reducción en la unión con las proteínas plasmáticas (ver cuadro).

Tabla 6: Factores que alteran la unión de tiroxina a la globulina de unión a tiroxina. Tomado de "Las bases farmacológicas de la terapéutica". Goodman y Gilman.

Las hormonas tiroideas se degradan principalmente en el hígado sin desyodación; la tiroxina y la triyodotironina se conjugan con los ácidos glucorónico y sulfúrico por medio de un grupo hidroxilo fenólico, y se excretan en la bilis. Existe una circulación enteropática de hormonas tiroideas, estas últimas se liberan por medio de hidrólisis de los conjugados en el intestino desde se reabsorben. Parte del material conjugado llega al colon sin cambios, donde se hidroliza y se elimina por las heces como los compuestos libres.

La principal vía de metabolismo de la tiroxina es la desyodación hacia triyodotironina o T₃ inversa, que se desyodan hacia tres diyodotironinas distintas, metabolitos inactivos que son constitutivos normales del plasma humano.

Regulación de la función tiroidea

Se ha observado la hipófisis anterior sufre cambios en casos de bocio endodémico o después de una tiroidectomía, por ejemplo, la destrucción de la hipófisis o una enfermedad de la misma provoca hipoplasia tiroidea.

Posteriormente se ha encontrado que es en la hipófisis anterior donde se secreta la tirotropina u hormona estimulante del tiroides desde los tirotropos. Esta hormona glucoproteínica posee unas subunidades a y b similares a las de las gonadotropinas.

A principios de los 40, a la vez que se comprobó el efecto central de la hormona estimulante del tiroides en la etiopatogenia del bocio, se determinó que el control de la secreción se llevaba a cabo por retroalimentación negativa de la hormona tiroidea. La hormona estimulante se secreta de manera pulsátil y siguiendo un patrón circadiano: su concentración el mayor por la noche durante el sueño.

La hormona estimulante del tiroides es a su vez controlada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y por la cantidad de hormonas tiroideas en circulación, es decir, que si por ejemplo se administra hormona tiroidea, llega una señal al gen que codifica la tirotropina para que disminuya su transcripción, no se secreta hormona estimulante del tiroides y esta glándula queda inactiva. Existen otros mecanismos que afectan a la secreción de hormona estimulante del tiroides como son la reducción de la secreción de hormona liberadora de tirotropina desde el hipotálamo y una reducción del número de receptores para la hormona liberadora de tirotropina sobre las células de la hipófisis.

Figura 15: Vías del metabolismo de la tiroxina (T4) y triyodotironina [T3]. Tomado de Goodman y Gilman, "Las bases farmacológicas de la terapéutica".

Hormona liberadora de tirotropina (TRH)

La TRH provoca la liberación de hormona estimulante del tiroides, que se forma a partir de las glándulas secretoras, y estimula la síntesis de las subunidades a y b. Hay sustancias que inhiben, a dosis farmacológicas, la secreción de hormona estimulante del tiroides; algunas de ellas son la somatostatina, la dopamina y los glucocorticoides.

La TRH es un tripéptido que se sintetiza en el hipotálamo y se libera hacia la circulación porta-hipofisaria, donde entra en contacto con receptores para la hormona liberadora de tirotropina sobre los tirotropos. Esta unión con el receptor, que está acoplado a la proteína G, desencadena la estimulación de la hidrólisis de los polifosfatidil-inositoles y activan la protein-quinasa C. Por último, la hormona liberadora de tirotropina estimula la síntesis de hormona estimulante del tiroides y la liberación de la misma a través del tirotropo.

La TRH se ha localizado en el sistema nervioso central (SNC), en la corteza cerebral, estructura circunventriculares, neurohipófisis, epífisis y médula espinal, también en terminaciones nerviosas, por esto se ha propuesto que actúa como neurotransmisor o neuromodulador. En experimentos se ha comprobado que la administración de esta hormona provoca efectos sobre la conducta, la termorregulación, el tono del sistema nervioso autónomo y la función cardiovascular, mediados por el SNC. También se ha localizado en islotes pancreáticos y en zonas del tubo digestivo, sin que se conozca su función fisiológica.

Acciones de la hormona estimulante del tiroides sobre el tiroides

En laboratorio se ha comprobado que la respuesta inmediata sobre el metabolismo de las hormonas tiroideas cuando se administra esta hormona, es un incremento en la secreción, que se presenta a los pocos minutos. Cuando se une esta hormona con su receptor de membrana plasmática, hay un incremento en la vascularidad de la glándula, hipertrofia de las células tiroideas e hiperplasia de las mismas.

El receptor de la hormona estimulante del tiroides pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G y es similar, estructuralmente, a la hormona luteizante (LH) y a la folículoestimulante (FSH), ya que comparten secuencias de aminoácidos y poseen dominios extracelulares grandes que participan en la unión de la hormona.

Cuando la hormona estimulante del tiroides se une al receptor, se estimula la adenil ciclasa y aumentan las concentraciones de AMPc en las células. Si hay una concentración mayor que la necesaria para estimular la formación de AMPc, la hormona provoca la activación de la fosfolipasa C, resultando en la hidrólisis de polifosfatidil-inositoles, incremento de calcio citoplasmático y activación de la protein-quinasa C. Ambas vías de emisión de señales, la adenil ciclasa y la fosfolipasa C, parecen mediar los efectos de la hormona estimulante del tiroides sobre el funcionamiento tiroideo en los humanos.

Relación del yodo con la función tiroidea

Para un buen funcionamiento del tiroides es necesario la ingestión adecuada de yodo, ya que sin éste no se puede sintetizar las cantidades normales de hormona, se secreta hormona estimulante en exceso y la glándula, finalmente, se volvería hiperplásica e hipertrófica. Los casos más graves de deficiencia de yodo, están relacionados con el hipotiroidismo en adulto y cretinismo en niños.

En algunas partes del mundo, el bocio simple prevalece porque el yodo en dieta es insuficiente; se requiere una ingesta de 1 a 2 mg/kg de peso, en adultos, debiéndose incrementar en el embarazo y la lactancia. Los alimentos que contienen yodo son los que se ven en el siguiente cuadro.

Tabla 6: Factores que alteran la unión de tiroxina a la globulina de unión a tiroxina. Tomado de "Las bases farmacológicas de la terapéutica". Goodman y Gilman.

La forma más práctica de aportar complementos de yodo a grandes segmentos de población es añadir yoduro o yodato a la sal de mesa, administrar aceite yodado, agua yodada, así como sistema de riego yodados y alimentos yodados para animales.

Acciones de las hormonas tiroideas

El mecanismo bioquímico por medio del cual estas hormonas ejercen sus efectos se propone que es el siguiente: la triyodotironina regula la transcripción de genes, uniéndose a receptores nucleares de alta afinidad, que se unen a una secuencia de ADN específica para sintetizar las proteínas. Por lo general, un receptor sin hormona está unido al elemento de reacción del tiroides en estado basal, ésto reprime la transcripción de genes, aunque hay casos de activación. La unión por medio de triyodotironina puede activar la transcripción de genes por la liberación de tal represión. Los receptores relacionados con la hormona también pueden tener efectos de activación o represión directo. La tiroxina también se une a los receptores pero con una afinidad menor.

Crecimiento y desarrollo

La mayor parte de sus efectos se producen por medio de la transcripción de ADN, y en la síntesis de la proteína. El ejemplo más notorio está en el renacuajo, que se transforma en rana por medio de la hormona tiroidea.

Esta hormona es crítica para el desarrollo cerebral; en el momento de la neurogénesis es cuando aparecen los receptores funcionales, unidos a la cromatina, para la hormona tiroidea. Si hay deficiencia de esta hormona durante este periodo de neurogénesis activa (hasta 6 meses después del parto) aparecerá un retraso metal irreversible (cretinismo) y se acompaña de alteraciones morfológicas del cerebro diversas, debidas a anormalidades en la migración neuronal, alteraciones en las proyecciones axónicas y reducción de la sinaptogénesis.

La proteína básica de la mielina es producto de un gen regulado por la hormona tiroidea durante el desarrollo; si hay una expresión reducida de esta proteína aparece una mielinización defectuosa del cerebro hipotiroideo. Por otro lado, se sabe que la hormona tiroidea regula la expresión de otros genes menores específicos para el cerebro.

A parte del cerebro, las hormonas tiroideas influyen en otros tejidos como puede observarse en los individuos que padecen cretinismo. El cretinismo se puede clasificar en endémico o esporádico. El primero se observa en regiones donde hay bocio endémico y suele estar provocado por la deficiencia de yodo, aunque la existencia de bocio no está predeterminada. El esporádico está causado por el desarrollo anormal del tiroides que resulta en una secreción hormonal defectuosa que provoca bocio.

Esta enfermedad se puede detectar en el momento del nacimiento, pero se suele detectar unos meses más tarde. Sin tratamiento provocará la cascada de síntomas: enanismo, retraso mental que se manifiesta con inactividad, impasibilidad y apatía. La cara está como hinchada e inexpresiva, la lengua suele ser grande y puede mostrar protrusión por los labios engrosados de la boca semiabierta. La piel puede tener un color amarillento. La frecuencia cardiaca es baja, así como la temperatura corporal. El apetito también se ve alterado observándose una alimentación lenta que, en muchas ocasiones, se ve interrumpida por sofocación. El estreñimiento es frecuente, y pueden darse casos de hernia umbilical.

Acción calorígena

En animales homeotérmicos, la hormona tiroidea provoca un incremento en el consumo de oxígeno que afecta a casi todos los tejidos periféricos siendo notorio en el caso del corazón, músculo esquelético, hígado y riñones. En concreto, entre el 30% y 40% del incremento del consumo de oxígeno puede atribuirse a la estimulación de la contractibilidad cardiaca. No obstante, existen varios órganos, entre ellos el cerebro, las gónadas y el bazo, que no muestran respuesta a éstos efectos calorígenos de la hormona tiroidea.

Efectos cardiovasculares

La hormona tiroidea también ejerce su acción sobre la función cardiaca ya sea directa o indirectamente, siendo especialmente notorio en casos de disfunción tiroidea. En casos de hipertiroidismo, las consecuencias clínicas características son la taquicardia, incremento del volumen sistólico, aumento del índice cardiaco, hipertrofia cardiaca, decremento de la resistencia vascular periférica así como un aumento de la presión del pulso. En el hipotiroidismo, se observa taquicardia, índice cardiaco disminuido, derrame pericárdico, incremento de la resistencia vascular periférica, disminución de la presión del pulso, y aumento de la presión arterial media.

Efectos metabólicos

Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo del colesterol hacia ácidos biliares, incrementando la unión específica de lipoproteínas de baja densidad (LDL) por las células hepáticas. Se ha observado que en casos de hipotiroidismo, se produce un decremento de la concentración de receptores hepáticos para LDL, por lo que la determinación del número de estos receptores es un gran determinante de la concentración plasmática de colesterol.

Las hormonas tiroideas aumentan las respuestas lipolíticas de las células adiposas de otras hormonas, así en casos de hipertiroidismo se pueden observar concentraciones plasmáticas altas de ácidos grasos libres. No obstante, éstas hormonas no incrementan de forma directa la acumulación de AMPc, aunque sí pueden regular la capacidad de otras hormonas para aumentar la acumulación de nucleótido cíclico mediante disminución de la actividad de la fosfodiesterasa microsómica que hidroliza el AMPc. Así mismo, parece ser que las hormonas tiroideas actúan para conservar el acoplamiento normal del receptor b-adrenérgico a la subunidad catalítica de la adenilil ciclasa en células adiposas.

La tirotoxicosis es un estado de resistencia a la insulina en el que los defectos posreceptor tanto en el hígado como en los tejidos periféricos producidos como consecuencia de un agotamiento de las reservas de glucógeno y un incremento de la glucogénesis, van a dar como resultado una insensibilidad a la insulina así como un aumento en la absorción de glucosa a partir del intestino, sobreviniendo incrementos compensatorios de la secreción de insulina para conservar la euglucemia. Todo esto puede originar un desenmascaramiento de diabetes clínica en pacientes que no han sido diagnosticados con anterioridad así como un aumento de los requerimientos de insulina en pacientes que ya la reciben. En casos de hipotiroidismo, se observa un decremento en la absorción de glucosa a partir del intestino así como una disminución de la secreción de insulina; así mismo la captación periférica de glucosa también se ve afectada mostrándose más lenta, excepto en el cerebro. Los requerimientos de insulina se hallan disminuidos en hipotiroideos con diabetes.