Los estrógenos y los progestágenos son hormonas endógenas que producen gran variedad de efectos fisiológicos. En el caso de las mujeres, dichos efectos comprenden acciones vinculadas con el desarrollo, efectos neuroendocrinos involucrados en el control de la ovulación, preparación cíclica de las vías de reproducción para la fecundación e implantación, y los principales efectos sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos.
Se conocen muy bien los datos básicos de la biosíntesis, biotransformación y eliminación de esos compuestos, así como también lo es su sistema de receptores nucleares. Este conocimiento proporciona una base conceptual firme para entender las actividades fisiológicas y farmacológicas de esos dos tipos de hormonas.
El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos se halla extremadamente difundido, y sus efectos farmacológicos son un fiel reflejo de sus acciones fisiológicas. Las aplicaciones más frecuentes de esos compuestos son la hormonoterapia de restitución en posmenopáusicas y la anticoncepción, aunque los medicamentos y las dosificaciones específicos que se utilizan en esas dos situaciones son diametralmente diferentes. Aun cuando los anticonceptivos orales se utilizan de manera primaria para prevenir el embarazo, también generan importantes beneficios para la salud, más allá de la anticoncepción. Existen en el mercado compuestos naturales y sintéticos para administración por vías oral y parenteral.
Desde hace mucho tiempo se conocía que la extirpación de los ovarios daba por resultado atrofia uterina y pérdida de las funciones sexuales. Fue en 1900 cuando la naturaleza hormonal del control ovárico del sistema reproductor femenino quedó establecida; Knauer encontró que los trasplantes de ovario evitaban los síntomas de gonadectomía. Halban (1900) extendió esta observación, mostrando que si las glándulas se transportaban incluso en animales inmaduros, se aseguraban el desarrollo y la función sexuales normales. En 1923, Allen y Doisy idearon una biovaloración simple para extractos ováricos con base en los cambios producidos en el frotis vaginal de ratas. Loewe (1925) informó por vez primera la existencia de una hormona sexual femenina en la sangre de diversas especies y, poco después, Frank y colaboradores (1925) detectaron un principio sexual activo en la sangre de hembras de cerdo en estro. Loewe y Lange (1926) verificaron la presencia de una hormona sexual femenina en la orina de mujeres que estaban menstruando, y observaron que la concentración urinaria de tal hormona variaba con la fase del ciclo menstrual. Zondek, (1928) detectó la excreción de grandes cantidades de estrógenos en la orina durante el embarazo, lo cual constituyó un beneficio para los químicos, quienes pronto aislaron una sustancia activa en forma cristalina (Butenandt, 1929; Doisy y col., 1929, 1930). Algunos años más tarde, se descubrió su estructura química.
Estos resultados indicaron que los ovarios secretan dos sustancias. Beard (1897) había postulado que el cuerpo amarillo desempeñaba una función necesaria durante el embarazo, y Fraenkel (1903) mostró que la destrucción de los cuerpos amarillos en conejas preñadas causaba aborto. Las contribuciones de Corner y Allen (1929) demostraron con claridad la función hormonal del cuerpo amarillo. Estos investigadores descubrieron estudiando la extirpación de los cuerpos amarillos en conejas preñadas, que el aborto puede prevenirse mediante inyección de extractos luteinicos tras dicha extracción.
Jensen y colaboradores a principios de los años 60 sugirieron la presencia de receptores intracelulares para estrógenos en los tejidos blancos (Jensen y Jacobsen, 1962). Esto supuso la primera demostración de la existencia de receptores de la superfamilia de esteroides/tiroides, y proporcionó los métodos experimentales usados para identificar receptores similares para las otras hormonas esteroides (Jensen y DeSombre, 1972).
El estrógeno natural más potente en seres humanos es el 17 b-estradiol, seguido por la estrona y el estriol. Cada una de esas moléculas es un esteroide de 18 carbonos, que contiene un anillo fenólico A (un anillo aromático con un grupo hidroxilo en el carbono 3), y un grupo b-hidroxilo o cetona en la posición 17 del anillo D. El anillo fenólico A es la principal característica estructural, de la cual depende la unión selectiva y de alta afinidad a receptores de estrógenos (Jordan y col., 1985; Duax y col., 1988).
Uno de los primeros estrógenos no esteroides que se sintetizaron fue el dietilestilbestrol o DES (ver figura), que es similar desde el punto de vista estructural al estradiol cuando se observa en la conformación trans.
El dietilestilbestrol es tan potente como el estradiol en casi todas las valoraciones, pero es activo por vía oral y tiene vida media más prolongada en el organismo. El dietilestilbestrol ya no se usa de manera difundida, pero tiene importancia histórica porque su introducción como un estrógeno económico, abundante y activo por vía oral, en una época en que los productos naturales eran escasos, fue una piedra angular en el perfeccionamiento del tratamiento endocrino eficaz (Dodds y col., 1938).
Los estrógenos esteroides se forman a partir de androstenediona o testosterona como precursores inmediatos. La reacción comprende aromatización del anillo A, y ésta es catalizada en tres pasos por un complejo de enzima monooxigenasa (aromatasa) que utiliza la forma reducida NADPH y oxígeno molecular como cosustratos (Miller, 1988),
La actividad de la aromatasa reside dentro de una glucoproteína transmembrana (familia P450 de monooxigenasas; Nebert y Gonzalez, 1987; Corbin y col., 1988); también es esencial una flavoproteína omnipresente, la NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas proteínas se localizan en el retículo endoplásmico de células de la granulosa ovárica, células de Sertoli y de Leydig testiculares, células del estroma de tejido adiposo, sincitiotrofoblastos placentarios, blastocisto previo a la implantación y diversas regiones del cerebro.
Los ovarios constituyen la principal fuente de estrógenos circulantes en premenopáusicas. El principal producto secretor es el estradiol, sintetizado por células de la granulosa a partir de precursores androgénicos proporcionados por células de la teca. La actividad de aromatasa es inducida por gonadotropinas, que actúan por medio de receptores de membrana plasmática para incrementar las concentraciones intracelulares de adenosina 3\\\'-5\\\'-monofosfato cíclico (AMP-cíclico, AMPc). Las gonadotropinas y el AMPc también incrementan la actividad de la enzima de desintegración de la cadena lateral del colesterol y facilitan el transporte del colesterol (el precursor de todos los esteroides) hacia las mitocondrias de células que sintetizan esteroides. El estradiol secretado se oxida de manera reversible hasta generar estrona mediante la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y esos dos estrógenos pueden convertirse en estriol. Esas transformaciones ocurren principalmente en hígado. Los tres estrógenos se excretan en la orina junto con glucurónidos y conjugados fosfato. En varones y en posmenopáusicas, la principal fuente de estrógenos es el estroma del tejido adiposo, donde se sintetiza estrona a partir de deshidroepiandrosterona, secretada por la corteza suprarrenal. De este modo, la concentración de estrógenos está regulada en parte por la disponibilidad de precursores androgénicos (Mendelson y Simpson, 1987).
Los estrógenos originan en gran parte los cambios que tienen lugar durante la pubertad en niñas, y explican las características sexuales secundarias femeninas. Mediante un efecto directo, los estrógenos generan crecimiento y desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio. Estas hormonas actúan junto con otras para suscitar agrandamiento de las mamas al favorecer el crecimiento de los conductos, el desarrollo del estroma y la acreción de grasa. También contribuyen, de una manera que se entiende poco, a moldear los contornos corporales, dar forma al esqueleto y desencadenar el brote de crecimiento puberal de los huesos largos, y culminación de éste mediante fusión de las epífisis. El crecimiento del vello axilar y púbico y la pigmentación de la región genital también son efectos de los estrógenos, al igual que la pigmentación regional de pezones y areolas que ocurren después del primer periodo del embarazo.
En tanto el desarrollo sexual en mujeres parece deberse de manera primaria a los estrógenos, los andrógenos pueden tener una participación secundaria. Normalmente se encuentran testosterona y androstenediona en sangre ovárica venosa, y éstas pueden contribuir a que se presenten los cambios puberales en niñas, como brotes de crecimiento, desarrollo completo del vello púbico y axilar, y aparición de acné por crecimiento y secreciones de las glándulas sebáceas.
El ciclo menstrual en mujeres está controlado por una cascada neuroendocrina que comprende hipotálamo, hipófisis y ovarios (ver figura).
Un oscilador o reloj neuronal localizado en el hipotálamo se activa a intervalos regulares, lo cual produce la liberación periódica de hormona liberadora de gonadotropina (GNRH) hacia la vasculatura porta hipotalámica-hipofisaria. A continuación, la hormona liberadora de gonadotropina interactúa con su receptor cognado en gonadótropos y causa la liberación de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folículo (FSH) a partir de la parte anterior de la hipófisis. Las gonadotropinas (hormonas luteinizante y estimulante del folículo) originan el crecimiento y la maduración del folículo de Graaf en los ovarios, y de la producción de estrógenos y progesterona por dichos órganos. Esta última a su vez ejerce regulación mediante retroalimentación sobre hipófisis e hipotálamo, y los estrógenos lo hacen también por medio de retroalimentación principalmente sobre la hipófisis.
Dado que la liberación de hormona liberadora de gonadotropina es intermitente, la liberación de hormonas luteinizante y estimulante del folículo es pulsátil, según está determinado por el \"reloj\" neural, que se denomina generador de impulsos de hormona liberadora de gonadotropina hipotalámico (Knobil, 1981; Wilson y col., 1984). La naturaleza intermitente, pulsátil, de la liberación de hormona es esencial en la conservación de ciclos menstruales ovulatorios normales puesto que la administración constante de hormona liberadora de gonadotropina da por resultado cese de la liberación de hormonas luteinizante y estimulante del folículo, decremento de la producción de estradiol y progesterona, y amenorrea .
En la siguiente figura, se presenta un diagrama esquemático de los comportamientos de secreción de gonadotropinas y esteroides gonadales durante el ciclo menstrual. Las concentraciones plasmáticas promedio de hormona luteinizante durante todo el cielo se muestran en el panel A de la figura 4, y el panel B ilustra con mayor detalle los patrones pulsátiles de hormona luteinizante).
El incremento repentino de secreción de gonadotropinas a la mitad del ciclo estimula la rotura del folículo y la ovulación en uno a dos días. El folículo roto se convierte entonces en el cuerpo amarillo, que produce grandes cantidades de progesterona y estrógenos bajo la influencia de la hormona luteinizante durante la segunda mitad del ciclo. En ausencia de embarazo, el cuerpo amarillo deja de funcionar después de varios días, disminuyen las concentraciones de esteroides y sobreviene la menstruación. De este modo, la fase luteínica del ciclo está regulada por el lapso de vida funcional (14 días) limitado del cuerpo amarillo. A continuación, todo el sistema se vuelve a montar y ocurre un nuevo ciclo ovárico.
Las concentraciones aumentadas de progesterona durante la fase luteínica del ciclo afectan tanto a la frecuencia como a la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante. La progesterona disminuye de manera directa la frecuencia del generador de impulsos hipotalámico, lo cual a su vez aminora la frecuencia de impulsos de hormona luteinizante liberados a partir de la hipófisis. La progesterona también ejerce un efecto directo sobre la hipófisis para oponerse a las acciones inhibidoras de los estrógenos y, así, incrementar la cantidad de hormona luteinizante liberada (o sea, la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante).
Los estrógenos se sintetizan sobre todo en el ovario, concretamente en los folículos y el cuerpo lúteo del ovario, y en la placenta, aunque también son secretados en pequeñas proporciones por los testículos. Dicho proceso tiene lugar durante el segundo y tercer trimestre del embarazo en grandes cantidades. El ovario secreta el estradiol que es el se produce en mayor proporción y el estrógeno de mayor actividad biológica, así como estrona. La placenta por su parte produce a su vez estos mismos esteroides, pero además secreta el estriol, estrógeno que se produce más abundantemente durante la gestación. Los estrógenos: estrona, estradiol y estriol, son de estructura esteroide, con la característica de que tienen el anillo A derivado del benceno.
Los estrógenos actúan sobre el desarrollo, mantenimiento y funciones de los órganos reproductores femeninos, los ciclos de actividad sexual y las características sexuales secundarias femeninas pero además, tienen efectos metabólicos generales en todo el cuerpo tales como el aumento de la lipogénesis en el tejido adiposo que podría ser un marcador de diferencia en la forma corporal y distribución de grasas en las mujeres.
Los estrógenos aumentan la síntesis de un conjunto de proteínas a través del hígado, entre las que se encuentran la transferrina, ceruloplasmina y las proteínas fijadoras transcortina o globulina enlazante de corticoesteroides (CBG) y globulina fijadora de testosterona y estrógeno (TBG).
Asimismo, tienen un efecto sobre el sistema cardiovascular y sobre el mecanismo de coagulación de la sangre, favoreciendo una disminución en el tiempo de coagulación y un aumento en el número de plaquetas.
A los estrógenos, a la progesterona y gonadotropinas hipofisiarias se deben los ciclos menstruales de la mujer. Los estrógenos tienen acciones promotoras del crecimiento sobre las células del útero, vagina, glándula mamaria y sobre los folículos de Graaf del ovario, favoreciendo en el útero y glándula mamaria la síntesis de receptores de progesterona que son necesarios para que éstos tejidos respondan a la misma. Esta actividad necesaria para la acción de la progesterona se conoce como cebado estrogénico.
Por lo tanto, la secuencia del ciclo menstrual está controlada por las hormonas segregadas desde la adenohipófisis y los ovarios. La interacción entre estas hormonas va a provocar que se influyan unas a otras. El ciclo menstrual sigue una secuencia que comienza con la secreción de gonadotropinas (sobre todo hormona folículo estimulante), por medio de la adenohipófisis, que van a estimular el desarrollo de los folículos ováricos (conjunto de células epiteliales que se sitúan alrededor del óvulo). Normalmente cada mujer tiene mensualmente un solo folículo ovárico, que madura y segrega estradiol, éste provocará el desarrollo de la llamada mucosa uterina que se prepara para la implantación del óvulo, si éste es fertilizado por un espermatozoide. Los niveles crecientes de estradiol, van a provocar la liberación desde la adenohipófisis de hormona luteizante, que dispara la ovulación.
En la ovulación el folículo ovárico se rompe y el óvulo queda libre y se transporta hasta las trompas de Falopio para llegar al útero, si en este camino se cruza con un espermatozoide y es fertilizado, se empieza a dividir y se fija en la pared uterina; pero si no es fertilizado, se desprende la mucosa de la pared uterina y así, empieza la menstruación.
La hormona luteizante convertirá el folículo ovárico en el cuerpo lúteo, que segrega estradiol y progesterona.
Las concentraciones de estradiol en plasma en el hombre son bajas siendo variable en el caso de la mujer. En concreto, los niveles plasmáticos aumentan en las niñas en la pubertad alcanzando valores de 30 pg/ml al llegar a las fases II y III de desarrollo mamario y niveles de tipo adulto que oscilan entre los 10 y 200 pg/ml al llegar la menarquia o poco despúes.
Para la síntesis del estradiol, es necesaria la acción combinada de las gonadotropinas (LH), que van a estimular las células intersticiales del estroma y el cuerpo lúteo del ovario y las gonadotropinas (FSH) que fijarán su acción sobre las células granulosas del folículo de Graaf.
El estradiol se fija a la globulina fijadora de 17b estradiol en el plasma circulante, no siendo así en el caso de la estrona y el estriol que sólo se fijan débilmente. Así mismo el estradiol experimenta un complejo metabolismo en los tejidos periféricos y en el hígado que comprende una oxidación reversible a estrona y una hidroxilación irreversible en C-2 y C-16. (Ruta 17).
Los metabolitos se conjugan con ácido sulfúrico o glucurónico y se excretan bien a la orina bien a la bilis.La determinanción cuantitativa de estos catabolitos en orina es importante porque permite estimar la velocidad de recambio de las hormonas esteroides, con su consiguiente utilidad en el diagnóstico de determinadas patologías. Los metabolitos biliares pueden sufrir más transformaciones metabólicas por acción de la flora intestinal siendo reabsorbidos en la circulación portal.
Entre los metabolitos del estradiol estaría el derivado 2-hidroxílico, derivados que en conjunto reciben el nombre de catecol-estrógenos. La conversión en catecol-estrógenos tiene lugar en diferentes tejidos, entre ellos el cerebro.
Los cambios cíclicos de la producción de estrógenos y progesterona por los ovarios regulan fenómenos correspondientes en trompas de Falopio, útero, cuello uterino y vagina. En el aspecto fisiológico, esos cambios preparan al útero para la implantación si el óvulo queda fecundado, y la cronología apropiada de fenómenos en esos tejidos es esencial para un embarazo con buenos resultados, Si no ocurre embarazo, el endometrio se desprende y se manifiesta en el exterior como flujo menstrual.
El útero está compuesto de un endometrio y un miometrio. El primero contiene un epitelio que cubre la cavidad uterina, y un estroma subyacente; el miometrio es el componente de músculo liso del cual dependen las contracciones uterinas. Esas capas de células, trompas de Falopio, cuello uterino y vagina muestran un grupo característico de reacciones tanto a los estrógenos como a los progestágenos. Los cambios típicamente relacionados con la menstruación ocurren en gran parte en el endometrio, que se desprende durante el flujo menstrual o menstruación.
El endometrio es la mucosa que cubre la cavidad uterina. La superficie luminal de éste está constituida por una capa de células secretoras y ciliadas epiteliales cilíndricas simples. Este epitelio es continuo con las aberturas de muchas glándulas que se extienden a través del estroma subyacente hasta el borde miometrial. El epitelio endometrial se conecta en posición distal con el epitelio secretor de la parte interna del cuello uterino y, en posición proximal, con el epitelio de la trompa de Falopio. En situaciones normales, la fecundación ocurre en esta última, de modo que la ovulación, el transporte del óvulo fecundado a través de la trompa de Falopio, y la preparación de la superficie endometrial deben estar coordinadas temporalmente para que haya implantación satisfactoria.
El estroma endometrial es una capa de tejido conectivo altamente celular que contiene diversos vasos sanguíneos, los cuales muestran cambios cíclicos relacionados con la menstruación. Las células predominantes en el estroma son los fibroblastos, pero también hay cantidades sustanciales de macrófagos, linfocitos y otros tipos de células residentes y migratorias.
Por convención, el inicio del ciclo menstrual está marcado por la menstruación. Durante la fase folicular (o proliferativa) del ciclo, los estrógenos empiezan la reconstrucción del endometrio al estimular la proliferación y diferenciación: se tornan visibles muchas mitosis, aumenta el grosor de la capa y sobrevienen cambios característicos en glándulas y vasos sanguíneos del tejido. Una respuesta importante a los estrógenos en el endometrio y otros tejidos es la inducción de los receptores de progesterona, que permite a las células responder a esta hormona durante la segunda mitad del ciclo.
En el transcurso de la fase luteínica (o secretora) del ciclo, las concentraciones de progesterona muestran incremento agudo debido a secreción a partir del cuerpo amarillo, y los estrógenos permanecen altos. La progesterona limita el efecto proliferativo de los estrógenos sobre el endometrio al favorecer la diferenciación. Los principales efectos incluyen estimulación de las secreciones del epitelio, importantes para la implantación del blastocisto (el ovario fecundado en esta etapa de desarrollo) y su crecimiento, así como el favorecimiento del crecimiento característico de los vasos sanguíneos endometriales observado en este periodo. Así, la progesterona tiene importancia en la preparación para la implantación y los cambios que tienen lugar en el útero, en el sitio de implantación (esto es, la reacción decidual). Si no ocurre embarazo, el cuerpo amarillo sufre regresión por falta de secreción continua de hormona luteinizante, disminuyen las concentraciones de estrógenos y progesterona, y el endometrio no puede mantenerse y se desprende, lo que da por resultado el flujo menstrual.
Si ocurre implantación, la gonadotropina coriónica humana, producida inicialmente por las células del trofoblasto del blastocisto, y más tarde por la placenta, interactúa con el receptor de hormona luteinizante del cuerpo amarillo para conservar la síntesis de hormonas esteroides durante la etapa temprana de la gestación. En las etapas finales del embarazo, la placenta se convierte en el principal sitio de síntesis de estrógenos y progesterona.
Los estrógenos y la progesterona tienen efectos importantes sobre la trompa de Falopio, el miometrio y el cuello uterino. En la trompa de Falopio, los estrógenos estimulan la proliferación y diferenciación, en tanto que la progesterona inhibe esos procesos. Asimismo, los estrógenos incrementan (y la progesterona disminuye) la contractilidad muscular de las trompas, lo cual influye sobre el tiempo de tránsito del óvulo hacia el útero. Los estrógenos aumentan la cantidad de moco cervicouterino y el contenido de agua del mismo y facilitan la penetración de los espermatozoides por el cuello uterino, en tanto que la progesterona en general tiene los efectos opuestos. Los estrógenos favorecen las contracciones rítmicas del miometrio, y la progesterona disminuye las contracciones. Esos efectos tienen importancia fisiológica y pueden contribuir a algunas de las acciones anticonceptivas de estrógenos y progestágenos.
Los estrógenos afectan muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas en seres humanos y animales. No está claro en todas las circunstancias si los efectos dependen de manera directa de acciones de las hormonas sobre los tejidos en cuestión, o de manera secundaria a efectos en otros sitios. Sin embargo, en la actualidad está claro que muchos tejidos no reproductores (ej., hueso, endotelio vascular, hígado, sistema nervioso central y corazón) expresan cifras bajas de receptores de estrógenos. De este modo, es posible que muchas acciones metabólicas de los estrógenos sean un resultado directo de fenómenos mediados por receptor en los órganos afectados. En tanto los estrógenos producen muchas respuestas metabólicas, sus efectos sobre fenómenos particulares del metabolismo de minerales, lípidos, carbohidratos y proteínas tienen importancia especial para entender sus acciones farmacológicas.
Los estrógenos también pueden tener otros efectos sistémicos sobre el metabolismo de minerales, que contribuyen a la conservación de un balance positivo de calcio. Los estrógenos influyen sobre el crecimiento de huesos y cierre epifisario en niñas de corta edad y conservan la masa ósea en postmenopáusicas.
Los estrógenos tienen muchas acciones sobre el metabolismo de lípidos. En general, los estrógenos aumentan un poco las concentraciones séricas de triglicéridos y reducen escasamente las del colesterol total. No obstante, se cree que las acciones de mayor importancia son un incremento de las cifras de lipoproteína de alta densidad (HDL), y disminución de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Esta proporción beneficiosa entre lipoproteínas de alta y de baja densidad es un efecto secundario atractivo del tratamiento con estrógenos en posmenopáusicas. La presencia de receptores de estrógenos en hígado sugiere que los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el metabolismo de las lipoproteínas se deben en parte a acciones hepáticas directas. Con todo, es imposible excluir otros sitios de acción. Además de esos efectos sobre los lípidos plasmáticos, los estrógenos alteran la composición de la bilis al incrementar la secreción de colesterol y disminuir la secreción de ácidos biliares. Esto conduce a incremento de la saturación de bilis con colesterol, y parece ser la base para el aumento de la formación de cálculos biliares en algunas mujeres que reciben estrógenos.
Los estrógenos solos parecen disminuir un poco las concentraciones de glucosa e insulina en ayuno (Barrett, Connor y Laakso, 1990), pero esto no parece tener acciones importantes sobre el metabolismo de carbohidratos.
Los estrógenos tienen acciones sobre muchas proteínas plasmáticas, en particular, en aquellas que participan en la unión a hormonas y las cascadas de coagulación. En general, los estrógenos tienden a incrementar las cifras plasmáticas de globulina de unión a cortisol (CBG o transcortina), globulina de unión a tiroxina (TBG), y globulina de unión a esteroides sexuales (SSBG), que se unen tanto a andrógenos como a estrógenos. Se han efectuado muchos estudios bioquímicos y epidemiológicos acerca de los efectos de los estrógenos solos o en combinación con progestágenos sobre factores comprendidos en la coagulación.
Se cree que los estrógenos, al igual que otras hormonas esteroides, actúan principalmente por medio de regulación de la expresión de genes. Los receptores de estrógenos se encuentran en las vías reproductoras femeninas, mamas, la hipófisis, el hipotálamo, hueso, hígado y otros órganos, así como en diversos tejidos en varones.
El receptor interactúa con secuencias de nucleótido específicas denominadas elementos de reacción a estrógenos (ERE) presentes en genes precondicionados, y esta interacción incrementa, o en algunas situaciones disminuye, la transcripción de genes regulados por hormonas. Además de los elementos de reacción a estrógenos, muchos genes con capacidad de respuesta a estrógenos contienen elementos que median las acciones de otros factores reguladores. Esto puede proporcionar un mecanismo mediante el cual las señales provenientes de estrógenos y otros compuestos convergen en sitios genómicos comunes para integrar respuestas celulares a múltiples estímulos.
La presencia de alteraciones en la función ovárica da lugar a diversos trastornos o síndromes clasificados según sea por defecto, desencadenando un cuadro de infantilismo en el sistema genital como ocurre en el conocido Síndrome de Turner, Síndrome de Stein-Leventhal, o bien por exceso originando casos de hipergonadismo femenino que viene caracterizado por un adelanto de la pubertad.