La sinapsis es el proceso esencial en la comunicación neuronal y constituye el lenguaje básico del sistema nervioso. Afortunadamente, las semejanzas de los mecanismos sinápticos son mucho más amplias que las diferencias, asociadas éstas a la existencia de distintos neurotransmisores con características particulares.

Elliot en 1904 fue el primero que sugirió la posibilidad de que la información era transferida de una neurona a otra por la liberación de una sustancia química desde las fibras nerviosas; Loewi es, sin embargo, el primero que mostró la existencia de una sustancia química en el líquido perfundido con la estimulación del nervio vago y fue su colaborador Navratil quien más tarde demostró que esta sustancia era la acetilcolina.

Figura 2: Estructura de la membrana sináptica. Tomada de Siegel, G. J. (ed.):

La sinapsis es un hecho comunicativo entre dos neuronas, una presináptica y otra postsináptica. Es imprescindible la conducción previa del impulso nervioso en la neurona presináptica y particularmente, en los denominados botones terminales, que son las últimas estructuras de la ramificación y diversificación axónica de la neurona presináptica. Esta circunstancia es el primer punto de acción para los fármacos y drogas que afectan a la sinapsis, pues en concreto, la modificación de la conductibilidad, aun no siendo un fenómeno tan asequible como otras etapas de la sinapsis, es uno de los caminos para la intervención de anestésicos que infiltrados a distintas concentraciones bloquean o modifican la conductibilildad.

Algunos neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato, aspartato y ácido gamma-amino butírico (GABA), tienen una actividad biológica directa aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en la membrana postsináptica. Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), dopamina (DA) y serotonina (5-HT), no tienen actividad directa pero actúan indirectamente vía sistemas de segundo mensajero para causar la respuesta postsináptica. Estos sistemas implican adenosín-monofosfato-cíclico (AMPc), guanidín-monofosfato-cíclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP), diacil glicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epóxidos y Ca⁺⁺.

Figura 3: Tipos de proteínas de transporte de membrana. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

La unión neuromuscular de los vertebrados, especialmente de los anfibios, proporciona lugares de registro convenientes y disponibles, en los cuales la actividad eléctrica resultante de la liberación neurotransmisora puede ser medida en largos periodos de tiempo. Como desventaja de esta preparación diremos que los electrodos no pueden ser situados dentro del terminal presináptico, usando la sinapsis de calamar gigante se evita esta limitación. Otras preparaciones se han convertido en populares ya que los elementos nerviosos tanto pre- como postsináticos pueden ser atravesados con éxito por microelectrodos, como son las sinapsis en lamprea, langosta y cucaracha. Tomando como ejemplo la unión neuromuscular en rana, el tiempo de difusión es aproximadamente de 50 microsegundos (µsg) y el tiempo de respuesta del receptor postsináptico es de aproximadamente de 150 µsg. Como dato general el tiempo total requerido con la sinapsis varía de 0.5 a 3.5 milisegundos (msg).

Otra característica importante y diferencial en la neurotransmisión es que su efecto depende de los receptores postsinápticos que lo reciben y éstos al poder ser distintos dentro de la misma neurona hacen que no sea fácil la predicción de sus consecuencias.

Por ejemplo, Ascher y colaboradores, describen tres tipos de receptores farmacológicamente diferentes en la acción de los neurotransmisores típicamente excitatorios de nuestra corteza cerebral como el aspartato y el glutamato y son receptores N-metil D-aspartato (NMDA) y receptores tipo no NMDA a su vez caracterizados como receptores quiscualicos y receptores caínicos. Cuando los receptores NMDA son activados, contribuyen mínimamente a la excitación postsináptica ya que los canales abiertos de NMDA son rápidamente bloqueados por la entrada de magnesio (Mg⁺⁺) que inhibe el flujo de sodio (Na⁺) y calcio (Ca⁺⁺), si son activados los receptores no NMDA se produce una significativa disminución del bloqueo en los receptores NMDA al mitigar la entrada de Mg⁺⁺ y permitir por tanto la entrada de Ca⁺⁺.

La acetilcolina fue el primer neurotransmisor en ser identificado en el sistema nervioso central (SNC). Básico para estos estudios fue el principio de Sir Henry Dale, cuando una neurona colinérgica o adrenérgica experimenta regeneración, el transmisor original es siempre restablecido y es inalterable. Un corolario del principio de Dale se aplica en la misma neurona a las terminaciones periféricas y centrales. Eccles, extendió este concepto a las motoneuronas espinales de mamíferos, el axón motor libera ACh en la unión neuromuscular o un axón motor colateral que se ramifica desde el axón principal en la médula espinal y se proyecta en las interneuronas que sucesivamente sinaptan en el axón motor y otras motoneuronas, el neurotransmisor liberado del axón motor colateral era ACh.

No obstante, el principio de Dale, aunque esencial para la identificación final del sistema nervioso, no se mantiene actualmente, ya que cada vez son más las sustancias que coexisten con el neurotransmisor clásico ACh, NA, DA y 5-HT como aminas primarias, histamina, octopamina, feniletilamina, feniletanolamina y poliaminas como putrescina, espermina y espermidina. También aminoácidos, ácido glutámico y aspártico, glicina, b-alanina, GABA, taurina y prolina. Otras moléculas relativamente pequeñas son sugeridas como neurotransmisores; estas incluyen, Ca⁺⁺, adenosina, adenín trifosfato (ATP), AMPc, guanidín trifosfato (GTP), GMPc, citidín trifosfato (CTP), estrógeno, testosterona, corticosterona y varias prostaglandinas.

Actualmente el papel de pequeños péptidos como neurotransmisores tiene un desarrollo y tratamiento principal. La sustancia P, un péptido 11-aminoácido, descrita en 1931, sólo recientemente se ha reconocido como un importante neurotransmisor. El tamaño molecular va desde la carnosina y el factor de liberación de tirotropina con 2 y 3 aminoácidos respectivamente hasta la neurotensina y la somatostatinan con 13 y 14 aminoácidos, respectivamente. Otros péptidos incluyen las encefalinas y endorfinas, que podemos considerar como el opiáceo y otras sustancias con específica actuación endocrina como insulina, angiotensina I y II, polipéptido intestinal vasoactivo, colecistokinina, prolactina, vasopresina y oxitocina.

Figura 4: Modelo de biosíntesis, translocación, procesamiento y liberación de péptidos en una neurona peptidérgica. Tomada de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

El número de sustancias consideradas neurotransmisores en este momento es, al menos de 50 y está creciendo rápidamente. El gran número de sustancias reconocidas por su actividad neurotransmisora y la diversidad funcional de las mismas hace que hablemos de dos tipos de neurotransmisión:

1.  El sistema rápido que hace referencia a la acción inmediata y breve de los neurotransmisores clásicos.

2.  El sistema lento que hace referencia a la acción aparentemente de larga duración y la acción moduladora de los neurotransmisores clásicos.

Una de las características más universales de la placa neuromuscular es la presencia de Ca⁺⁺, los iones de calcio son necesarios para la transmisión a las uniones sinápticas. Katz y Mideli usaron la preparación de la unión neuromuscular del músculo sartorio de la rana y perfundida por un medio deficiente en Ca⁺⁺ pero con Mg⁺⁺, la estimulación del nervio motor falló para provocar potenciales postsinápticos excitados (EPPs) en la placa con registros de potenciales de acción al terminal nervioso, sin embargo, aplicando un voltaje menor perfundiendo 0.5  de cloruro de calcio (CaCl₂), antes del estímulo hubo EPPs, lo que demuestra que para que se dé la liberación del transmisor, el Ca⁺⁺ debe estar presente externamente en el terminal al tiempo que la despolarización llega al terminal.

El llamado canal de Ca⁺⁺ que es irreversiblemente bloqueado por w-cronotoxina es responsable de la liberación activada por voltaje de neurotransmisores en los terminales de algunas neuronas. El calcio, una vez que entra en el terminal, tiene efectos numerosos, incluida la activación de las kinasas.

A partir de la sinapsina I de Greengard y cols., que actúa como sustrato para el AMPc, dependiente de la calmodulina y de la proteína kinasa, el mecanismo se basaba en la fosforilación de la sinapsina I cuando el terminal nervioso se despolarizaba, y es en esas circunstancias que se produce la liberación y exocitosis de las vesículas con el neurotransmisor.

Llinás y cols. ponen de manifiesto que la fosforilación de la sinapsina I rompe con la afinidad de esta proteína con las vesículas sinápticas y es entonces cuando se une a la membrana del botón terminal para que en estas condiciones cuando el propio Ca⁺⁺ movilizado con la despolarización eléctrica facilita la liberación y difusión en la hendidura sináptica del propio neurotransmisor.

Los neurotransmisores pueden alterar la excitabilidad de una célula postsináptica cambiando el potencial de membrana y resistencia. La adherencia de un neurotransmisor a receptores específicos, provoca un cambio en la permeabilidad transmembrana para uno o más iones. El efecto en el potencial postsináptico depende de qué permeabilidades iónicas se cambien. Puesto que los iones en un tejido no están presentes en igual concentración a ambos lados de la membrana celular. Las concentraciones iónicas asimétricas se mantienen por la relativa impermeabilidad de la membrana a algunos iones, y la actividad de la bomba Na⁺-K⁺. El potencial de membrana en reposo (RMP) puede ser descrito por la ecuación de Goldman-Hodgkin-Katz, la cual considera las contribuciones de Na⁺, K⁺ y Cl^-, siendo el interior de las células alto en K⁺ y bajo en Na⁺ y Cl^-.

Figura 5: Canal iónico dependiente del voltaje. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

El aumento en la permeabilidad a cualquier ión, puede ser detectable fácilmente, midiendo su resistencia transmembrana. La permeabilidad tiene una relación inversa con la resistencia, la cual cae durante una respuesta asociada con un aumento en la permeabilidad a cualquier ión.

Los receptores son los componentes de una célula que tienen la capacidad de identificar una sustancia, hormona o neurotransmisor. La actividad de los neurotransmisores es mediada por interacción con los miembros de un número limitado de familias de receptores. Estas familias incluyen los ligandos de canales iónicos de apertura, los receptores asociados a la proteína G, factor de crecimiento que tienen actividad tirosina kinasa y los receptores esteroideos que son macromoléculas intracelulares que funcionan para transportar esteroides dentro del núcleo donde actúan para modular la actividad transcriptora.

Figura 6: Proteínas G. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Los ligandos de canales iónicos de apertura son receptores heteroméricos que contienen múltiples subunidades. El miembro prototípico es el receptor colinérgico nicotínico compuesto por cinco subunidades alfa ₂, beta, delta y gamma. El receptor beta-adrenérgico, fue el primer miembro de lo que se conoce como la superfamilia de receptores asociados a la proteína G. Los miembros de esta familia tienen secuencias y semejanzas estructurales entre unos y otros, así como con los pigmentos rodopsina y opsina. Se piensa que estas proteínas tienen siete hélices con un terminal amino extracelular específico para la glucosilación y un terminal carboxi intracelular característico de la fosforilación.

Los miembros de la familia de receptores asociados a la proteína G, actúan a través de un mecanismo que implica la adherencia de GTP y el desplazamiento de GDP desde una proteína que se adhiere a GTP.

La modulación de los niveles intracelulares de AMPc y los cambios en la hidrólisis fosfoinositida son reacciones mediadas por una proteína G asociada a receptores. La terminación de la señal implica hidrólisis enzimática de AMPc por la fosfodiesterasa y la conversión de GTP a GDP por la actividad expresada de GTPasa por las subunidades alfa de varias proteínas G.

En otros casos, se da la activación mediada por el transmisor de la fosfolipasa C. Esto produce la escisión del fosfaditil inositol bifosfato. Tanto el diaciglicerol (DAG) como el inositol trifosfato (IP₃) resultantes de esta reacción, son activos biológicamente. El diacilglicerol, que contiene dos moléculas de ácido graso, se difunde en el plano de la membrana y activa una enzima, la proteína kinasa C. El inositol trifosfato, por otro lado, provoca la liberación de Ca⁺⁺ desde los almacenes en el retículo endoplasmático.

Seguramente, la mejor manera de entender lo que ocurre en un botón terminal es la referencia al sinaptosoma, que no es otra cosa que el modelo in vitro de una sinapsis. El sinaptosoma presenta una estructura cerrada de membrana plasmática intacta que mantiene una bomba de sodio activa, con el aporte energético de glucosa, igual que en un botón terminal; es decir, la salida de sodio (Na⁺) conlleva una acumulación de potasio (K⁺). También mantiene los orgánulos celulares, sobre todo vesículas sinápticas y mitocondrias. El fenómeno más significativo quizá sea la liberación del neurotransmisor dependiente de calcio; de ahí que en la actualidad las investigaciones dirigidas hacia el conocimiento de los mecanismos de acción de los distintos antagonistas del calcio constituyan uno de los grupos más importantes en la terapéutica y prevención de los trastornos cerebrovasculares y cardiovasculares.

Volviendo al botón terminal, podríamos describir el aporte a través de los neurotúbulos de todos aquellos sistemas enzimáticos y sustratos que mantienen la actividad energética y funcional del sinaptosoma. Es decir, garantizan la síntesis del neurotransmisor que se almacena en las vesículas sinápticas y es regulada a partir de su propia disponibilidad y liberación.