Las múltiples etapas que hemos descrito en la sinapsis y los distintos mecanismos que intervienen, confirman la sinapsis como la estructura más lábil en la modificación de la actividad del SN. De hecho, el conocimiento popular de la actuación de distintos alcaloides y productos derivados del mundo vegetal e incluso los tóxicos y venenos del mundo animal, constituyen y han constituido factores de definición antropológica y algunas culturas han estado francamente sometidas al efecto de diferentes productos de origen natural. El conocimiento científico de estas sustancias ha permitido llevar adelante la tarea de investigación que se ha concretado en la síntesis de miles de productos o sustancias químicas con potentes efectos farmacológicos y que han sido dirigidas esencialmente a fines terapéuticos.
En términos generales, los productos exógenos que afectan a la sinapsis se pueden clasificar en dos grandes grupos: aquellos que la favorecen o activan y aquellos que la dificultan o bloquean, siempre en referencia al resultado final que es la actividad de la neurona postsináptica. Estos dos grandes grupos caracterizan a los productos como agonistas y antagonistas respectivamente. Hemos de prevenir que el término es una generalización de la consecuencia, la cual se puede conseguir, lógicamente, actuando de modo agonista o antagonista en cualquiera de las etapas que hemos descrito en la sinapsis.
La primera etapa es la síntesis de neurotransmisores. La regulación de la síntesis es una actividad dependiente del núcleo y por tanto de la propia constitución y diferenciación neuronal. Pero en ella intervienen muchos factores: el primero es la presencia de precursores; el segundo la activación de los sistemas enzimáticos que deben intervenir; y el tercero la propia concentración de neurotransmisores. De esta manera podemos deducir fácilmente importantes efectos sinápticos mediante la utilización de productos exógenos que puedan afectar a algunas de las condiciones que se dan en esta primera etapa.
Un ejemplo muy característico es la utilización de precursores como facilitadores de la síntesis de un neurotransmisor, los cuales aumentan la disponibilidad y, simplemente por regulación homeostática, aumentan la liberación. Este es el caso de la L-Dopa, que actúa como un potente agonista dopaminérgico. Indudablemente, las manipulaciones dietéticas son importantes en este caso, sobre todo cuando se refieren a los aminoácidos esenciales precursores de neurotransmisores, como es el caso del triptófano y la síntesis de serotonina.
En este sentido, la modificación de la actividad enzimática es otro claro ejemplo; y así, la paraclorofenilalanina (PCPA), que inhibe la triptófano-hidroxilasa, impide la síntesis de serotonina, por lo que es un potente antagonista serotoninérgico.
También se puede afectar el almacenamiento del neurotransmisor impidiendo la formación de vesículas sinápticas. Por ejemplo, la reserpina es depleccionante, por lo que actúa como antagonista de la acción monoaminérgica, ya que la neurona, tanto adrenérgica como serotoninérgica, no puede responder con la liberación de neurotransmisores ante su activación o excitabilidad, por la carencia establecida por la reserpina.
La segunda etapa, es decir, la liberación, se encuentra encadenada a la etapa anterior. Pero además, y como hemos visto por los mecanismos que la provocan, los efectos que inciden sobre la propagación del potencial de acción en el botón terminal y particularmente sobre la concentración del Ca++ extracelular son importantes, por lo que los agonistas y los antagonistas del Ca++ son altamente efectivos. No obstante, la liberación también puede verse asociada a fármacos en ausencia de potenciales de acción; es el caso, por ejemplo, de las anfetaminas que por tanto son agonistas catecolaminérgicos.
La tercera etapa, la recepción, es, sin lugar a dudas, la que presenta una mayor repercusión no sólo por incidir sobre autorreceptores o prerreceptores y postreceptores sino, y lo que es más importante, por la propia simulación o competencia con el neurotransmisor concreto. En el caso de la acetilcolina, definiríamos los efectos como nicotínicos y muscarínicos, que se refieren al efecto colinérgico de la nicotina y la muscarina sobre distintos receptores postsinápticos. Estos alcaloides son el punto de comparación para cualquier fármaco o droga con efecto nicotínico y/o muscarínico.
El bloqueo de los receptores muscarínicos es una característica de la atropina, que curiosamente, siendo un profundo antagonista, es el antídoto de los venenos anticolinesterásicos que es una de las facetas más desarrolladas en este siglo como armas químicas, gases nerviosos y plaguicidas.
El bloqueo de los receptores nicotínicos es específico, por ejemplo, para el curare, que concretamente tiene un efecto paralizante al bloquear los receptores nicotínicos distribuidos en la placa neuromuscular y, por tanto, impedir la actividad de la musculatura esquelética.
Los receptores adrenérgicos son también responsables de respuestas fisiológicas claramente diferenciales. Éstos se dividen en receptores α y beta que, a su vez, se subdividen en alfa1 y alfa2, y beta1 y beta2, de tal manera que un agonista alfa1, como la fenilefrina, es antagónico de la acción de un agonista alfa2, como la clonidina, y viceversa. En el caso de la regulación de la tensión arterial, y esto es debido a su posición, el alfa1 es postsináptico y el alfa2 es presináptico. En el caso de los receptores beta, ambos son postsinápticos, el beta1 en la musculatura cardiaca y el beta2 en la bronquial, por lo que la utilización de beta-adrenérgicos y beta-bloqueantes es tremendamente importante en la terapéutica respiratoria y cardiovascular.
Sobre la cuarta etapa, los aspectos a nivel de sinapsis se sitúan sobre la recaptación y sobre la degradación enzimática de los neurotransmisores. Un ejemplo característico que afecta a la recaptación es el mecanismo de acción de la cocaína, la cual presenta afinidad por las proteínas transportadoras de adrenalina y dificulta o bloquea la recaptación de la monoamina, por lo que se intensifican sus efectos al mantenerse más tiempo en el espacio sináptico.
El papel de la acción sobre los sistemas enzimáticos de la degradación es totalmente bloqueado ante el efecto de la fisostigmina o ante la presencia de los antidepresivos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), como la iproniacida.
Bastan estos ejemplos para seguir reafirmando la labilidad de la sinapsis y por tanto su potencialidad como el objeto más inmediato de la acción psicofarmacológica. También es cierto que la mayor parte de los ejemplos constituyen efectos puntuales en una situación que podríamos denominar aguda. Ahora bien, estas mismas condiciones mantenidas en el tiempo pueden ser modificadas por la administración prolongada de un fármaco o una droga, pudiendo llegar a instaurar cambios estructurales o funcionales que denominamos cambios adaptativos y ante los cuales surgen problemas de tolerancia y de dependencia fisiológica.
Es importante entender que ante la administración exógena de un fármaco o una droga con un efecto muy especializado, es decir, que afecte desde un mecanismo concreto a una determinada neurotransmisión y sobre todo, cuando su administración no responda a un uso terapéutico, especialmente, aunque no sólo en ese caso, se genera inmediatamente en la sinapsis afectada y, por tanto en las neuronas, unos cambios funcionales que se denominan cambios compensatorios. Estos cambios aparecen de forma inmediata y aparentemente no tienen que ver con los mecanismos en la síntesis de novo, cuyas consecuencias son de oposición o antagonismo al efecto del fármaco o de la droga. Cuando este cambio compensatorio define el nuevo nivel funcional de la sinapsis ante la presencia crónica de un determinado fármaco o droga, este nivel pasa a ser la condición estable de funcionamiento y acaba transformándose en un cambio adaptativo que está, desde luego, significando la presencia del fármaco o droga y que se pone de manifiesto precisamente cuando ésta disminuye su actividad o está ausente por la causa que sea. Ni que decir tiene que, sobre todo cuando no se está usando con fines terapéuticos, las consecuencias son verdaderamente espectaculares al definir una clara dependencia física que desemboca en situaciones de difícil control y que por sí misma condiciona la motivación del uso, y sobre todo del abuso, de la sustancia en cuestión.