La vitamina K es un principio esencial en la dieta para la biosíntesis normal de varios factores necesarios en la coagulación de la sangre. En 1929, Dam observó que los pollos alimentados con dietas inadecuadas presentaron una enfermedad por deficiencia, en la cual el síntoma notorio fue hemorragia espontánea, al parecer debido a un contenido bajo de protrombina en la sangre. Después, Dam y colaboradores (1935, 1936) encontraron que el padecimiento podía aliviarse con rapidez mediante alimentación con una sustancia liposoluble no identificada. Dam denominó a esta sustancia vitamina K (vitamina de la Koagulation). Independientemente, Alquimist y Stokstad (1935) describieron la misma enfermedad hemorrágica en pollos, y el método para su prevención.
Esas investigaciones se informaron en un momento en el cual la atención de varios grupos de investigadores estaba centrada en la causa de la tendencia hemorrágica en sujetos con icteria obstructiva y enfermedades del hígado. Por ejemplo, Quick y cols., (1935) detectaron que el defecto de coagulación en individuos con ictericia se debió a un decremento de la concentración sanguínea de protrombina. Durante el mismo año, Hawkins y Whipple informaron que los animales con fístulas biliares tuvieron probabilidades de presentar hemorragia excesiva. Hawkins y Brinkhous (1936) mostraron después que esto se debió a deficiencia de protrombina, y que el padecimiento podía aliviarse al suministrar sales biliares como alimentos.
Esos estudios experimentales culminaron con la demostración por parte de Butt y colaboradores (1938), así como por Warner (1938) y colaboradores de que el tratamiento combinado con vitamina K y sales biliares era eficaz para tratar diátesis hemorrágica en pacientes con ictericia. De este modo, se estableció la relación entre vitamina K, función hepática adecuada y los mecanismos fisiológicos que operan e la coagulación normal de la sangre.
La actividad de la vitamina K se relaciona con al menos dos sustancias naturales, designadas vitamina K1 y K2. La primera, o fitonadiona (filoquinona), es la 2-metil-3-fitil-1,4-naftoquinona; se encuentra en plantas, y es la única vitamina K natural disponible para uso terapéutico. La vitamina K2 representa una serie de compuestos (las menaquinonas), en los cuales la cadena lateral fitil de la fitonadiona ha quedado sustituida por una cadena lateral que consta de 2 a 13 U prenil. Las bacterias grampositivas sintetizan cantidades considerables de menaquinonas, y las grandes cantidades de vitamina K contenidas en las heces de seres humanos y de animales son generadas por las bacterias en el tubo digestivo (Bentley y Meganathan, 1982). Los animales pueden sintetizar menaquinona-4 a partir del precursor de vitamina menadiona (2-metil-1,4-naftoquinona), o vitamina K3. Dependiendo del sistema de biovaloración utilizado, la menadiona es al menos igual de activa desde un punto de vista molar que la fitonadiona. Las estructuras de la fitonadiona, la serie menaquinona, y la menadiona, se muestran en la columna que sigue.
Las vitaminas K naturales y la menadiona son liposolubles. Es posible elaborar derivados hidrosolubles activos de la menadiona al formar la sal bisulfito de sodio o la sal tetrasodio del éster del ácido difosfórico. Esos compuestos se convierten en menadiona en el organismo.
En animales y seres humanos normales, la fitonadiona y las menaquinonas están desprovistas virtualmente de actividad farmacodinámica. En animales y seres humanos con deficiencia de vitamina K, el efecto farmacológico de esta última es idéntico al de su función fisiológica normal, es decir, favorece la biosíntesis de factores II (protrombina), VII, IX y X en hígado.
Los factores de la coagulación dependientes de vitamina K, en ausencia de esta última (o en presencia del anticoagulante tipo cumarina), son proteínas precursoras biológicamente inactivas en el hígado. La vitamina K funciona como un cofactor esencial para un sistema de enzimas microsómico que activa a esos precursores mediante la conversión de múltiples residuos de ácido glutámico cerca del aminoterminal de cada precursor en residuos g-carboxiglutamil en la proteína completada. La formación de este nuevo aminoácido, el ácido g-carboxiglutámico, permite que la proteína una al Ca2+, y que a su vez quede unida a una superficie de fosfolípidos; esos dos sucesos son necesarios en la cascada de fenómenos que conducen a la formación de coágulos. La forma activa de la vitamina K parece ser la vitamina K hidroquinona reducida, que, en presencia de O2, CO2, y la enzima carboxilasa microsómica, se convierte en su 2,3-epóxido al mismo tiempo que ocurre la g-carboxilación. La forma hidroquinona de la vitamina K se regenera a partir del 2,3-epóxido mediante una epoxidorreductasa sensible a cumarina.
El carboxiglutamato se encuentra e diversas proteínas además de los factores de la coagulación dependientes de vitamina K (Galloway y col., 1980). Una de esas es la osteocalcina en los huesos, que es un productor secretor de los osteoblastos. Su síntesis está regulada por el calcitriol, la forma activa de la vitamina D, y su concentración plasmática se correlaciona con la velocidad de recambio óseo. En la sangre, las proteínas tanto S como C también contienen carboxiglutamato; esas proteínas poseen una función anticoagulante al inactivar a los factores VIII y V.
No se ha identificado con precisión el requerimiento de vitamina K en seres humanos; parece ser en extremo pequeño. Frick y cols. (1967) estimaron que el requerimiento diario, en pacientes en quienes se produjo deficiencia de vitamina K por medio de una dieta de inanición y antibioticoterapia durante tres a cuatro semanas, es de un mínimo de 0.03 mg/kg de peso corporal; otros colocan el requerimiento diario en 0.5 a 1 mg/kg, y la ración diaria recomendada por el Food and Nutrition Board del National Research Council se aproxima a 1 mg/kg de peso corporal. Esas estimaciones se han basado en la conservación del tiempo de protrombina o la restitución del mismo, que puede no ser suficientemente sensible como para detectar deficiencia subclínica de vitamina K. En lactantes, 10 mg/kg de peso corporal de fitonadiona bastan para prevenir hipoprotrombinemia. Las necesidades se satisfacen mediante la dieta promedio; además, la vitamina sintetizada por las bacterias intestinales también está disponible para el huésped.
La fitonadiona y las menaquinonas no son tóxicas para los animales, incluso a dosis muy grandes. En seres humanos, la administración de fitonadiona por vía intravenosa ha producido rubor, disnea, dolor retrosternal, colapso cardiovascular y, rara vez, muerte (Barash y col., 1976). No está claro si esas reacciones se deben a la vitamina en sí o a los compuestos que se utilizan para dispersar y emulsificar la preparación.
La menadiona irrita la piel y las vías respiratorias. Sus soluciones tienen propiedades vesicantes. La menadiona y sus derivados han quedado comprendidos en la producción de anemia hemolítica, hiperbilirrubinemia y kernicterus en recién nacidos, en especial prematuros. La menadiona también puede inducir hemólisis en sujetos con deficiencia genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En pacientes con hepatopatía grave, la administración de dosis grandes de menadiona o fitonadiona puede deprimir más la función del hígado.
El mecanismo de absorción intestinal de compuestos con actividad de vitamina K, varía con su solubilidad. La fitonadiona y las menaquinonas sólo se absorben de manera adecuada a partir del tubo digestivo en presencia de sales biliares. No obstante, la menadiona y sus derivados hidrosolubles se absorben incluso en ausencia de bilis. La fitonadiona y las menaquinonas se absorben casi por completo por medio de la linfa; la menadiona y sus derivados hidrosolubles entra de manera directa en el torrente sanguíneo. La fitonadiona se absorbe mediante un proceso dependiente de energía y sensible de saturación, en las proyecciones proximales del intestino delgado, y en el colon. Después de inyección por vía intramuscular, las preparaciones de vitamina K tanto natural como sintética se absorben con facilidad. Luego de la absorción, la fitonadiona se concentra inicialmente en el hígado, pero la concentración declina con rapidez. Muy poca vitamina K se acumula en otros tejidos.
La fitonadiona se metaboliza con rapidez hacia metabolitos más polares, que se excretan en la bilis y la orina. Los principales metabolitos urinarios se originan por acortamiento de la cadena lateral a cinco o siete átomos de carbono, lo cual produce ácidos carboxílicos que se conjugan con glucuronato antes de la excreción. La terapéutica con un anticoagulante cumarínico da por resultado gran aumento de la cantidad de fitonadiona-2,3-epóxido en el hígado y la sangre. Ese tipo de tratamiento también aumenta la excreción urinaria de metabolitos de fitonadiona, principalmente productos de la desintegración de fitonadiona-2,3-epóxido. La menadiona al parecer se reduce a la forma diol (hidroquinona), y se excreta como conjugados glucurónido y sulfato.
Aparentemente, hay poco almacenamiento de vitamina K en el organismo. Las reservas limitadas de vitamina presentes en los tejidos se destruyen con lentitud. Bajo circunstancias en las cuales la falta de bilis interfiere en la absorción de vitamina K, aparece hipoprotrombinemia con lentitud durante un periodo de varias semanas.
Los fármacos con actividad de vitamina K pueden evaluarse químicamente y no requieren biovaloración. Para cuantificar el contenido de la vitamina K en los alimentos, se emplea una valoración basada en la capacidad de la preparación para aumentar las concentraciones de protrombina en pollos con deficiencia.
Después de la lactancia, la hipoprotrombinemia dependiente de una deficiencia de vitamina K en la dieta es en extremo infrecuente, porque la vitamina no sólo se halla en muchos alimentos, sino que también la sintetizan las bacterias intestinales. Con todo, la combinación de una dieta inadecuada y el uso prolongado de fármacos que inhiben el crecimiento de las bacterias intestinales pueden conducir a deficiencia de vitamina K. En ocasiones, el uso de un antibiótico de amplio espectro puede producir por sí mismo una hipoprotrombinemia que desaparece con facilidad a dosis pequeñas de vitamina K y restablecimiento de la flora intestinal normal. El uso de ese tipo de antibióticos en pacientes que tienen otras causas de hipoprotrombinemia o una deficiencia de vitamina K puede tener profundas consecuencias. Es posible que sobrevenga hipoprotrombinemia en quienes reciben alimentación por vía intravenosa durante periodos prolongados.
Hipoprotrombinemia del recién nacido
Los recién nacidos saludables muestran concentraciones plasmáticas disminuidas de los factores dependientes de vitamina K, durante algunos días después del nacimiento, el periodo que se requiere para obtener una ingestión adecuada de la vitamina en la dieta, y para establecer una flora intestinal normal. Después, las cifras empiezan a aumentar hacia los valores propios de los adultos. En prematuros y en lactantes con enfermedad hemorrágica del recién nacido, las concentraciones de los factores de la coagulación están en particular disminuidas. Hay controversias acerca del grado al cual esos cambios reflejan deficiencia verdadera de vitamina K. Con el uso de mediciones sensibles a protrombina no g-carboxilada, Shapiro y cols. (1986) encontraron datos de deficiencia de vitamina K en alrededor de 3% de los nacidos vivos.
La enfermedad hemorrágica del recién nacido se ha relacionado con alimentación al pecho materno; la leche humana tiene concentraciones bajas de vitamina K (Haroon y col., 1982); además, la flora intestinal de lactantes alimentados al pecho materno carece de microorganismos que sintetizan la vitamina (Keenan y col., 1971). Se cree que el aumento reciente de la incidencia de enfermedad hemorrágica del recién nacido es una consecuencia de un mayor número de nacimientos fuera de hospitales, y de un incremento de la alimentación al pecho materno.
La administración de vitamina K en recién nacidos normales evita el decremento de factores de la coagulación durante los días que siguen al nacimiento; sin embargo, no aumenta esas concentraciones hasta las cifras propias de adultos. Los prematuros por lo general muestran menor respuesta a la administración de vitamina K. En lactantes con enfermedad hemorrágica del recién nacido, el suministro de vitamina K aumenta las concentraciones de esos factores de la coagulación hasta cifras normales para recién nacidos, y controla la tendencia hemorragípara en el transcurso de unas seis horas.
La American Academy of Pediatrics, recomienda proporcionar de manera profiláctica una dosis pequeña de fitonadiona en recién nacidos, puesto que al parecer no es tóxica. Inmediatamente después del parto se administrará al lactante una dosis única de 0.5 a 1 mg por vía parenteral. Es posible que se requiera aumentar o repetir esta dosis si la madre ha recibido terapéutica anticoagulante o anticonvulsiva, o si el lactante presenta tendencias hemorragíparas. De manera alternativa, algunos médicos tratan con vitamina K por vía oral antes del parto (20 mg/día durante dos semanas) a madres que están recibiendo anticonvulsivos (Vert y Deblay, 1981).
Los lactantes de uno a cinco meses de edad parecen ser vulnerables a la deficiencia de vitamina K, en especial si no han recibido administración profiláctica de la misma en el momento del nacimiento. El contenido de vitamina de casi todas las fórmulas para lactantes disponibles en el comercio satisface la ingestión recomendada si se consumen en cantidades adecuadas. Empero, el consumo inadecuado de ese tipo de fórmulas puede generar deficiencia de vitamina K en presencia de diarrea, antibióticos que reducen la flora intestinal, o cualesquiera de los síndromes de malabsorción.