En la actualidad parecen estar accesibles datos que indican que las alteraciones del sistema neurotransmisor pueden ocurrir por cambios en el número o sensibilidad de los receptores presinápticos y postsinápticos en el sistema nervioso central, sin que sea necesaria una alteración en la cantidad del neurotransmisor. Las nuevas hipótesis implican, por lo tanto, la acción del receptor en el mecanismo antidepresivo.

Estas hipótesis establecen que la fisiopatología de la depresión podría estar más relacionada con una anormal regulación de la sensibilidad del receptor que con deficiencias propias en el neurotransmisor, por lo que el efecto terapéutico estaría mediado por las alteraciones tiempo dependientes en la sensibilidad de los receptores catecolamínicos e indolamínicos, según datos proporcionados por Charney et al, 1981.

Siever y Davis, en 1985, proponen un punto de vista también parecido, ya que estos autores piensan que en el trastorno afectivo los mecanismos homeostáticos que controlan la función del neurotransmisor estarían "desregulados" y que los agentes farmacológicos antidepresivos efectivos retornarían el sistema a una regulación normal. Los receptores para neurotransmisores tienen como misión recibir mensajes químicos específicos y traducirlos en las correspondientes respuestas neuronales postsinápticas. Para ello se sirven de la superficie externa del receptor, que reconoce y se une al transmisor químico. A la par de la unión la superficie interna actúa “traduciendo la información” para realizar los pertinentes cambios intracelulares. Serían los receptores, más que el neurotransmisor, los que van a determinar qué transmisor será el que actúe sobre una célula dada y si la acción resultante de esta acción será excitatoria o inhibidora.

En la fisiología de los trastornos del ánimo pueden estar implicadas distintas alteraciones. Teóricamente la alteración puede encontrarse en el número o en la afinidad del propio receptor por el ligando, en el complejo receptor-efector, en el mecanismo de transducción de la correspondiente señal al efector, en el propio efector o en cualquiera de los procesos postsinápticos activados por dicho efectores.

De entre todas las posibilidades que se han ofrecido, la que más se ha oído es la alteración en el número de receptores. Los receptores son proteínas cuya cantidad puede aumentar o disminuir sólo por síntesis o degradación; como se trata de un proceso que necesita de cierto tiempo, se podría atribuir este tiempo que es necesario para que el antidepresivo pueda hacer efecto.

Las hipótesis de la desregulación y de la sensibilidad del receptor proponen, en síntesis, que deficiencias funcionales en la neurotransmisión pueden ocurrir con un contenido normal de neurotransmisores, y han sido planteadas frente a la falta de estudios concluyentes para identificar una clara evidencia de las deficiencias catecolamínicas e indolamínicas en los pacientes depresivos (Heninger et al, 1990), y en el contexto de una continuada muestra de que estas deficiencias se hallan implicadas en la fisiopatología de los trastornos afectivos y en la acción terapéutica a los fármacos antidepresivos.