Un diagnóstico diferencial importante es el que tiene que distinguir entre un episodio depresivo mayor y un trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica. El segundo diagnóstico debe hacerse en el caso de que la alteración del ánimo sea consecuencia directa de una enfermedad médica específica (por ejemplo, hipotiroidismo). Esto debe determinarse según el historial médico del sujeto. Si se considera que la alteración en el estado de ánimo no es un efecto directo de la enfermedad, entonces el trastorno del estado de ánimo es primario y debe codificarse en el Eje I; y la enfermedad médica se registrará en el Eje III.

El trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias debe distinguirse del episodio depresivo mayor, por el hecho de que es una sustancia la que se considera etimológicamente relacionada con la alteración del estado de ánimo.

Es difícil distinguir entre los síntomas cognoscitivos atribuibles a demencia o bien a un episodio mayor depresivo, sobre todo en personas mayores. El estado premórbido del sujeto puede ayudar a distinguirlas; así en la demencia suele haber una historia premórbida de deterioro en las funciones cognoscitivas; mientras que en un episodio depresivo el estado premórbido suele ser normal y el deterioro de funciones aparecerá, por tanto, una vez comience la depresión.

Una evaluación clínica exhaustiva es muy importante para lograr distinguir entre los episodios depresivos mayores con estado de ánimo irritable y los episodios maníacos con estado de ánimo irritable o de los episodios mixtos. Si se cumplen los criterios tanto de un episodio depresivo como de un episodio maníaco, se tratará de un episodio mixto.

En el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, pueden aparecer la distraibilidad y la baja tolerancia a la frustración, características éstas que pueden aparecer también en un episodio depresivo mayor. Si se cumplen los criterios para ambos puede diagnosticarse el trastorno por déficit de atención con hiperactividad además del trastorno del estado de ánimo. Sin embargo el clínico debe tener mucha precaución para no sobrediagnosticar en niños con trastorno de hiperactividad también el trastorno del estado de ánimo.

Como ya se ha adelantado, el episodio depresivo mayor puede presentarse como respuesta al estrés psicosocial, y hay que saberlo distinguir de un trastorno adaptativo con estado de ánimo depresivo, ya que en éste no se cumplen totalmente los criterios para un episodio depresivo. Hay que hacer notar que tras la muerte de un ser querido, hay un episodio de duelo, que no se debe confundir con un episodio depresivo mayor, aunque se cumplan muchas de sus características; a no ser que este duelo persista durante más de dos meses o haya un deterioro funcional importante, ideación suicida o enlentecimiento psicomotor.

Como apunte final, hay que decir, que los periodos de tristeza son comunes en la experiencia humana, y estos periodos no deben ser considerados como episodios depresivos mayores, a no ser, que cumplan diversos criterios de gravedad, duración y malestar clínicamente significativo. El diagnóstico de trastorno depresivo no especificado es apropiado para estos cuadros de ánimo depresivo, que no cumplen criterios de gravedad o duración.