El diagnóstico diferencial entre el episodio distímico y el trastorno depresivo mayor es difícil de realizar, ya que ambos trastornos se basan en síntomas similares que difieren en inicio, duración, persistencia y gravedad, características todas que no son fáciles de evaluar retrospectivamente.

Una de las diferencias que hay que saber valorar es que en el trastorno distímico los síntomas son menos graves y crónicos, si bien se han mantenido durante años; por ello, muchas veces los síntomas no pueden distinguirse de lo que es el funcionamiento “normal” del sujeto.

Sólo puede diagnosticarse un trastorno distímico después de un trastorno depresivo mayor, si antes de tal episodio depresivo ha existido un trastorno distímico.

Puede ser que los síntomas depresivos se asocien a un trastorno psicótico crónico, pero en este caso, el trastorno distímico no se diagnostica si los síntomas aparecen sólo durante el curso del trastorno psicótico.

El trastorno distímico debe diferenciarse de un trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica, ya que en este caso la alteración del ánimo se considera consecuencia directa de la enfermedad. Si bien, la diferencia debe establecerse atendiendo a la etiología, la historia clínica y la exploración física. Igualmente, el trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias se diferencia del trastorno distímico, debido a que en el primero se produce una alteración del ánimo como consecuencia de una sustancia.

Es frecuente que coexista una alteración de la personalidad. Cuando en el cuadro patológico se cumplen los criterios para ambos trastornos, esto es, para el trastorno de la personalidad, como para el trastorno distímico, se establecerán ambos diagnósticos.

Podemos encontrar alguna diferencia si comparamos los criterios para el diagnóstico del trastorno distímico que se recogen en el DSM-IV TR y la clasificación CIE-10. En principio, en la CIE-10 se limita la coexistencia de este trastorno con el depresivo mayor, a ninguno o muy pocos episodios. Otra diferencia es que en el CIE-10 se exige que el estado de ánimo depresivo se acompañe de tres síntomas de una lista de once, entre los que se encuentran cinco de los seis síntomas que aparecen en el DSM-IV TR.