El trastorno bipolar I debe ser diferenciado del trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica, ya que en este caso los síntomas que se producen son consecuencia directa de una enfermedad médica específica.

Así mismo, es igualmente importante distinguirlo de un trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, porque es aquí donde los síntomas alterados del estado de ánimo se deben al consumo de una sustancia. En este caso, los síntomas pueden ser consecuencia directa de una intoxicación o abstinencia de una droga. Puede ocurrir que los síntomas similares a los que ocurren durante un episodio maníaco o bien mixto, pueden ser provocados por un tratamiento antidepresivo (como por ejemplo, un medicamento, una terapia lumínica o bien una terapia electroconvulsiva) y en esta caso el diagnóstico sería trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.

Si bien, cuando los síntomas que se observan no son causados por ninguna de estas causas, se deben tener en cuenta para diagnosticar un trastorno bipolar tipo I.

También debe hacerse las siguientes distinciones: según la historia se debe distinguir el trastorno depresivo mayor y el trastorno distímico, del trastorno bipolar I, ya que este último presenta, al menos un episodio maníaco o mixto.

El trastorno bipolar tipo I se distingue del trastorno bipolar II en que el primero presenta uno o más episodios maníacos o mixtos. Si, en este caso, un sujeto diagnosticado de trastorno bipolar II, presenta un episodio maníaco o mixto, se cambia el diagnóstico por el de trastorno bipolar I.

El trastorno bipolar I se distingue del trastorno ciclotímico, por la presencia de uno o más episodios maníacos o mixtos.

A veces, el diagnóstico diferencial entre los trastornos psicóticos y el trastorno bipolar tipo I es difícil, porque ambos diagnósticos pueden compartir algunas características, entre ellas, los mismos síntomas en la presentación o el inicio de curso. Sin embargo, en estos casos hay que fijarse en los trastornos psicóticos se caracterizan por la presencia de síntomas psicóticos durante periodos importantes, en ausencia de síntomas afectivos. Por el contrario, cuando se dan y se cumplen los criterios completos, además del diagnóstico de esquizofrenia, trastorno delirante o trastorno psicótico no especificado, se puede realizar el diagnóstico de trastorno bipolar no especificado.

Se puede dar el diagnóstico de trastorno bipolar no especificado, cuando hay una alternancia muy rápida de síntomas maníacos y síntomas depresivos, que incluso no cumplen los criterios mínimos de duración.

En el Manual Diagnóstico de Investigación de la CIE-10 no hace ninguna distinción entre trastorno bipolar tipo I y tipo II.