Como viene siendo común en estos trastornos, el diagnóstico diferencial es importante para diferenciar entre un trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica y un trastorno bipolar tipo II. En este caso la distinción debe realizarse atendiendo a la etiología de los síntomas, puesto que en un trastorno del ánimo debido a enfermedad médica los síntomas están íntimamente relacionados con la enfermedad médica específica.

Igualmente ocurre con el trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, ya que los síntomas que se producen son similares a los acaecidos en el trastorno bipolar II, pero son consecuencia directa de la sustancia. También recibe este diagnóstico aquellos síntomas provocados por la intoxicación o abstinencia a una droga; así como síntomas provocados por un tratamiento antidepresivo, o bien con un medicamento, o bien con una terapia electroconvulsiva o con una terapia lumínica. Si bien, el diagnóstico de trastorno bipolar II es válido cuando el consumo de dicha sustancia o medicamento no justifica la totalidad del episodio, como en el caso, por ejemplo, de que el episodio continúe después de haberse abandonado el consumo de la sustancia.

El trastorno depresivo mayor y el trastorno bipolar II se pueden confundir, para evitarlo se debe ver si hay presencia de, al menos, un episodio hipomaníaco, y si la hubiera, en este caso hablaríamos de trastorno bipolar II. También hay que distinguir entre un trastorno bipolar I y un trastorno bipolar II. Esta distinción se realiza atendiendo al número de episodios maníacos o mixtos, que es mayor en el trastorno bipolar I.

En el episodio ciclotímico, parece no haber tantas confusiones, ya que, se caracteriza por la presencia de episodios hipomaníacos y numerosos síntomas depresivos, que no llegan a cumplir los criterios para un episodio depresivo mayor. El trastorno bipolar, además se caracteriza por la presencia de uno o más episodios depresivos mayores.

Los trastornos psicóticos y los depresivos mayores se distinguen porque en los primeros los síntomas psicóticos se presentan en ausencia de síntomas efectivos importantes. Aparte, también podemos fijarnos en el curso, evolución y síntomas asociados.

En cuanto a la definición que hay de este trastorno en los criterios por los que se rige la CIE-10, en ellos, no se produce separación entre el trastorno bipolar I y el trastorno bipolar II; si bien, si hay referencias a esta separación en el anexo de la CIE-10, ya que se incluyen criterios provisionales para el trastorno bipolar II, que son idénticos a los establecidos en el DSM-IV.