Hay varios defectos hereditarios que conducen a la excreción de elevadas cantidades de ácido orótico en orina; el término aciduria orótica hereditaria se aplica a la deficiencia en UMP sintasa (UMPS, enzima bifuncional de la síntesis de novo de pirimidinas que incluye las actividades orotato fosforribosiltransferasa, OPRT, E.C. 2.4.2.10, y orotidilato descarboxilasa, OMPD, E.C. 4.1.1.23).

Esta deficiencia es un raro defecto genético de tipo autosómico recesivo en el que los niños afectados no pueden sintetizar nucleótidos pirimidínicos y excretan grandes cantidades de orotato en orina produciéndose cristaluria en el tracto urinario y, sobre todo, en la orina una vez excretada; hay también obstrucciones uretrales y ureterales, hematuria y azotemia, todo ello acompañado de retraso mental, retraso en el crecimiento, anemia megaloblástica y leucopenia, síntomas que pueden revertirse administrando desde las primeras semanas de vida uridina o citidina con lo que, aparte de contrarrestar la deficiencia en las dos enzimas citadas, se producirá UTP que actuará como retroinhibidor de la carbamoil-P sintetasa II y hará que se reduzca la síntesis de orotato.

Sin tratamiento, el déficit de nucleótidos con uracilo hace que disminuyan los niveles de ciertos UDP-azúcares que son necesarios para la utilización de galactosa y para la síntesis de glucógeno, y el de nucleótidos de citosina hace que disminuyan los niveles de CDP-etanolamina y CDP-colina que son intermediarios en la síntesis de fosfolípidos; estas carencias pueden ser la base de debilidad en el músculo esquelético.

El gen de la UMPS está en el cromosoma 3q13 y contiene 6 exones. La frecuencia génica de la deficiencia en UMPS es bastante alta (1/200-1/6000) lo que no se corresponde con el bajo número de casos documentados. Se ha sugerido que los pacientes que sobreviven constituyen una variante menos grave de las formas más severas que son letales in utero.

En la mayoría de los casos, aciduria orótica tipo 1 (OMIM 258900), se han detectado mutaciones puntuales en el dominio OPRT; cuando está afectada la actividad OMPD se habla de aciduria orótica tipo 2 (OMIM 258920), en este caso hay anomalías neurológicas y orotidinuria pero no anemia megaloblástica.

Aparte de los citados, la aciduria orótica puede tener otros orígenes siendo el caso más destacado el de los defectos en el ciclo de la urea; p.e., el déficit en ornitina transcarbamoilasa produce la acumulación de carbamoil-P que se derivará a la síntesis de pirimidinas. Esta sería la aciduria orótica tipo 3.

Colaboración de:

Prof. I. Carrero Ayuso

(Dr. en CC. Biológicas)

Dpto. de Bioq. y Biol. molec. y Fisiol.

E.U. de Fisioterapia

Universidad de Valladolid