La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, HPRT (E.C. 2.4.2.8), es la enzima bifuncional de recuperación de hipoxantina y guanina para dar, respectivamente, IMP y GMP.

El gen que codifica la HPRT se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq26-27.2), tiene 45 kb, 9 exones y su secuencia codificante es de 654 bp.

La HPRT se encuentra en todas las células como una enzima soluble (citoplásmica). La mayor actividad de esta enzima en humanos, mono Rhesus, rata y ratón se encuentra en cerebro, fundamentalmente en ganglios basales. En el hombre también está en hígado y glóbulos rojos pero hay 10-20 veces más enzima en cerebro que en hígado, bazo o riñón y de 4-8 veces más que en eritrocitos. En algunos tejidos parece haber una relación inversa entre los niveles de recuperación de purinas y su síntesis de novo; por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas y médula ósea hay mucha recuperación y poca síntesis de novo; en cambio, el hígado tiene una alta tasa de síntesis de novo y baja actividad de la HPRT. También se ha observado que la actividad de la HPRT varía con el desarrollo, así, en el cerebro humano fetal y postnatal, la actividad HPRT aumenta con el tiempo.

La deficiencia en HPRT conduce a la sobreproducción de nucleótidos de purina a través de dos mecanismos. En uno, la falta de enzima disminuye el reciclado de hipoxantina y guanina, que se degradarán a ácido úrico, y el PRPP, acumulado al no ser consumido en la recuperación, activará la PRPP amidotransferasa y, en consecuencia, la síntesis de purinas de novo. En el otro, al no reciclarse la hipoxantina y la guanina, disminuirán los niveles de IMP y GMP que actúan como retroinhibidores de la PRPP amidotransferasa, con lo cual también se favorecerá la síntesis de purinas. El aumento en la síntesis de purinas explica la sobreproducción de ácido úrico que se traducirá en hiperuricemia e hiperuricosuria con gota y nefrolitiasis añadidas.

El déficit en HPRT se relaciona con dos enfermedades: el síndrome de Lesch-Nyhan (LNS, OMIM 300322) se corresponde con la carencia casi total (menor que el 1,5%) de la actividad enzimática HPRT; por su parte, el síndrome de Kelly-Seegmiller (o gota relacionada con la HPRT, OMIM300323) se debe a un déficit parcial de la enzima, con gota pero sin las implicaciones neurológicas que se dan en la carencia total. Existen variantes intermedias con gota relacionada con la HPRT y algunas de las manifestaciones neurológicas, pero sin el síndrome completo.

El LNS es un defecto genético recesivo cuyo cuadro clínico combina características neurológicas (desarrollo motor retrasado, distonía y movimientos involuntarios y comportamiento autolesivo) con aquellas propias de la hiperuricemia (con valores de excreción de ácido úrico de 40-69 mg/kg/día frente a los 18 mg/kg/día normales); en muchos casos también se dan trastornos hematológicos. Como el gen de la HPRT está en el cromosoma X, esta patología está ligada al sexo; afecta generalmente a varones, sin embargo, también se han descrito algunos casos de mujeres con LNS. Normalmente, las hembras heterocigotas portadoras del LNS son asintomáticas, no presentan hiperuricemia ni artritis gotosa por lo que no se detectan por evaluación clínica sino por tests genéticos y bioquímicos. Por otro lado, en un 30% de los pacientes sus madres no son portadoras del defecto en sus células somáticas; estos pacientes probablemente habrán heredado una mutación producida de novo en las células germinales.

A nivel del ADN, se ha encontrado una gran heterogeneidad en cuanto al tipo y la localización de las mutaciones (más de 200) que determinan el déficit en HPRT; se han descrito deleciones, inserciones, duplicaciones y mutaciones puntuales. Las mutaciones puntuales suelen ser causa de déficits enzimáticos parciales, mientras que el LNS se debe a mutaciones que modifican el tamaño de la proteína.

La deficiencia en HPRT no presenta manifestaciones neurológicas en el nacimiento, aunque los niños pueden presentar irritabilidad extrema, desgana para comer, dificultad para respirar o hipotonicidad muscular. Uno de los primeros signos de la enfermedad puede ser el depósito de cristales de color naranja en los pañales del bebé o la cristaluria con obstrucción del tracto urinario. Menos frecuentes son el fallo renal o la acidosis con vómitos repetidos. El retraso en el desarrollo se hace evidente entre los tres y los seis meses. En el primer año aparecen espasticidad en las extremidades y movimientos atetoides en los brazos. Posteriormente, aparece un comportamiento compulsivo tendente a la autolesión y hay un aumento en la espasticidad. El retraso psicomotor, los movimientos coreoatetoides y la disfunción motora se prolongan o agravan durante la infancia.

La manifestación neurológica más llamativa y dramática del LNS es la necesidad compulsiva y agresiva de automutilación; a partir de los dos años los pacientes empiezan a morderse dedos, lengua y labios. Aparte de morderse, pueden golpearse la cabeza, pillarse los dedos, ... y sin que estos actos sean consecuencia de una pérdida de sensibilidad. En algunos casos, el comportamiento agresivo también se dirige hacia otras personas. La tendencia a la automutilación suele disminuir con la edad pero se puede ver asociada o agravada con el estrés psicológico.

La etiología de las alteraciones neurológicas del déficit en HPRT no está clara. Hasta el momento, no hay evidencias experimentales que determinen que los niveles elevados de ácido úrico o los de otros metabolitos que se puedan acumular por dicha carencia enzimática sean, por sí solos, la causa responsable de las alteraciones neurocomportamentales del LNS. Por otro lado, la deficiencia en HPRT se asocia con la disfunción relativamente selectiva de los sistemas dopaminérgicos cerebrales pero sin que hayan podido explicar los mecanismos implicados. Hay hipótesis que se centran en la depleción de nucleótidos de guanina, fundamentalmente GTP, por su papel como precursor de tetrahidrobiopterina (que actúa como cofactor en la síntesis de dopamina y serotonina) y también por su participación clave en el ciclo de activación de las proteínas G (implicadas en la transducción de señales de múltiples mensajeros –neurotransmisores, hormonas, neuropéptidos, …–) para justificar las alteraciones. También se relacionan las manifestaciones neurológicas del LNS con el aumento de los niveles de histamina y AICAR (intermediario de la biosíntesis de novo de las purinas).

El LNS también suele estar acompañado de anemia macrocítica puesto que el sistema hematopoyético es dependiente de las reacciones de recuperación de purinas, pero el transplante de médula ósea no se ha mostrado efectivo contra este síndrome. Los casos de anemia megaloblástica, un tipo de anemia macrocítica, se han relacionado con el mayor consumo de ácido fólico al aumentar la síntesis de novo de purinas, pero la anemia no se corrige con el suministro de folato.

Los pacientes con LNS podían pasar años en instituciones para retrasados clasificados como paralíticos cerebrales hasta que las complicaciones renales (piedras, fallo renal), la manifestación de la automutilación o la gota atrajeran la atención hacia la causa del problema. El diagnóstico requiere estudios bioquímicos y moleculares (niveles de ácido úrico en suero y orina, relación ácido úrico/creatinina en orina, concentraciones plasmáticas y tasas de excreción de urato, hipoxantina y xantina, o determinación de la actividad HPRT).

En los pacientes con LNS clásico, el tratamiento con alopurinol controla la hiperuricemia y sus consecuencias pero no tiene efecto sobre las alteraciones del comportamiento o neurológicas de este trastorno. La espasticidad y la distonía se suelen tratar con benzodiacepinas e inhibidores del GABA (ácido g-aminobutírico) como el baclofeno; también son recomendables la rehabilitación física, el tratamiento de la disartria y la disfagia, y el uso de dispositivos que ayuden al control de objetos, a caminar o a mantener posturas adecuadas. El comportamiento autolesivo se controla con una combinación de restricciones físicas (protectores dentales, por ejemplo), acciones sobre la conducta y tratamiento farmacológico (carbamacepinas y benzodiacepinas). En cuanto a la prognosis, con los tratamientos adecuados los pacientes pueden sobrevivir de 20 a 30 años.

El LNS se encuentra entre los blancos de la terapia génica humana y puede tener diagnóstico prenatal a través de la amniocentesis debido a que las células de fetos con LNS son incapaces de incorporar hipoxantina marcada en los ácidos nucleicos. Para reducir el riesgo de su transmisión se puede realizar el diagnóstico genético preimplantación de embriones. El control de la enfermedad requiere consejo genético.

Colaboración de:

Prof. I. Carrero Ayuso

(Dr. en CC. Biológicas)

Dpto. de Bioq. y Biol. molec. y Fisiol.

E.U. de Fisioterapia

Universidad de Valladolid