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Los fallos en dos enzimas del metabolismo de los nucleótidos de purina, adenosina desaminasa (ADA) y purina nucleósido fosforilasa (PNP), son el origen de dos formas de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID, “severe combined inmunodeficiency disease”), la enfermedad de los “niños burbuja”.

El 50% de los casos de SCID está ligado al sexo pues se relaciona con mutaciones en el cromosoma X; el déficit en ADA (OMIM 102700) es la segunda causa de SCID -cerca del 20% de los casos- pero este déficit y el de PNP(OMIM 613179) -4% de los casos- se heredan de manera autosómica recesiva; para ambas enzimas, los genes que las codifican se expresan de forma constitutiva y ubicua aunque con mayores niveles de expresión en células linfoides. La disfunción inmunitaria que produce su déficit se debe a la acumulación de desoxinucleósidos y a su conversión en desoxinucleótidos que resultan tóxicos para los linfocitos y producen apoptosis.

2.1.2.1. Deficiencia en adenosina desaminasa (ADA).

La deficiencia en ADA (E.C. 3.5.4.4), enzima del catabolismo de los nucleótidos de purina que tiene como sustratos la adenosina y la desoxiadenosina a las que desamina, respectivamente, a inosina y desoxiinosina, se asocia con una inmunodeficiencia que afecta al desarrollo de las células T, B y NK (“natural killer”) por lo que se produce una linfopenia muy marcada condicionada por la importante expresión de ADA en tejidos linfoides.

deoxi-adenosina a deoxi inosina

La mayor parte de la adenosina se fosforila (para dar AMP) más que se desamina debido a que la KM de la adenosina quinasa es 1 μM y la de la ADA 25 μM, además, en la mayoría de los tejidos, el AMP es sustrato de la adenilato desaminasa, por ello el flujo que se origina a través de la ruta de degradación de ribonucleótidos de adenina por la ADA es generalmente escaso.

En cambio, el dAMP no es sustrato de la adenilato desaminasa y se desfosforila a 2’-desoxiadenosina que es catabolizada luego por la ADA. En ausencia de ADA activa, la desoxiadenosina que se acumula se fosforila generando altos niveles de dATP (50-100 veces por encima de lo normal) especialmente en linfocitos. El dATP actúa como efector negativo de la ribonucleótido reductasa (RR) e inhibe la síntesis de otros desoxirribonucleótidos bloqueando así la síntesis de ADN y, por tanto, la proliferación celular; a nivel de sistema inmune esto es muy importante porque la respuesta inmune requiere de la proliferación de linfocitos (aunque las bases para la toxicidad en linfocitos B son menos claras).

Hay otras consecuencias de la deficiencia en ADA, se elevan los niveles séricos de adenosina y 2’-desoxiadenosina, que también aparece en orina. El aumento del dATP induce la apoptosis e inhibe reacciones de transmetilación debido a alteraciones en el metabolismo de la S-adenosilhomocisteína. En células T maduras no proliferativas, la acumulación de dATP puede provocar roturas en el ADN lo que activa la poli(ADP-ribosa) sintasa y hace disminuir el NAD+, hecho que puede determinar el desencadenamiento de procesos de apoptosis o de necrosis. También se ha sugerido que niveles elevados de adenosina son tóxicos para las células en virtud de su capacidad para aumentar la concentración intracelular de AMPc.

Los síntomas de la falta de ADA aparecen pronto después del nacimiento y esta carencia se asocia con vómitos, diarreas, candidiasis generalizada, infecciones recurrentes crónicas, SCID y muerte temprana si no hay tratamiento. En algunos enfermos también aparecen problemas de crecimiento y, con la edad, alteraciones neurológicas (trastornos en la coordinación motora, hiperactividad, déficit de atención, etc.); la administración de ADA conjugada con polietilenglicol (PEG-ADA) recupera la función inmune pero no los fallos neurológicos. Bastan pequeñas cantidades de ADA activa (8-42% de actividad) para que no se produzca inmunodeficiencia.

La ADA tiene varias isoenzimas: ADA1 puede estar como monómero de 33 kDa o formando un complejo de 280 kDa con una proteína que no condiciona su actividad catalítica, ADA2 es un monómero de 100 kDa. ADA1 es fundamentalmente intracelular y ADA2 predomina en plasma y suero; el sistema monocito-macrófago puede ser la principal fuente de ADA2.

La deficiencia en ADA es rara (frecuencia < 1/105) y se ha asociado con mutaciones en el cromosoma 20 (20q13.11). Se han detectado variantes de ADA en pacientes con SCID con deleciones y mutaciones puntuales que afectan a la estructura del centro activo provocando importantes disminuciones o la pérdida total de la actividad ADA.

El tratamiento de la deficiencia en ADA ha sido el reemplazamiento de la enzima mediante transfusiones de células sanguíneas irradiadas o la administración de PEG-ADA que permanece en sangre de una a dos semanas permitiendo la recuperación del sistema inmune aunque la actividad de la enzima se reduzca un 40% en presencia del PEG. Otro tratamiento utilizado es el transplante de médula ósea y también se ha aplicado contra este déficit la terapia génica.

El diagnóstico prenatal de la deficiencia en ADA es sencillo pues basta con detectar su actividad en el líquido amniótico o cuantificar los niveles de la enzima en sangre fetal tomada del cordón umbilical. La concentración aumentada de dATP en eritrocitos es una característica diagnóstica, así como la presencia de 2’-desoxiadenosina en la orina y en el plasma de niños afectados de forma grave.

2.1.2.2. Deficiencia en purina nucleósido fosforilasa (PNP).

La deficiencia en PNP (E.C. 2.4.2.1), enzima, también, de la degradación de purinas que cataliza la rotura de distintos nucleósidos a sus correspondientes bases, se asocia con disminución en el número de células T (inmunidad celular) con pocos efectos sobre los linfocitos B (inmunidad humoral). Los niveles de inmunoglobulinas séricas son normales o casi normales.

Los pacientes con déficit en esta enzima presentan un doble defecto ya que, aparte de fallar la degradación de nucleósidos, al acumularse éstos, la HPRT carecerá de sustratos para operar y fallarán también los procesos de recuperación.

En la deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con excreción en la orina de los sustratos de la enzima, que también tienen niveles aumentados en plasma; así, en plasma y orina de niños con deficiencia en PNP se detectan concentraciones micromolares de inosina, guanosina y de sus desoxiderivados. Parece que el dGTP es el nucleótido que más se acumula en las células linfoides de pacientes con deficiencia en PNP y se ha sugerido que este nucleótido, que es inhibidor de la RR, actúa como agente citotóxico para el desarrollo normal de las células T al afectar a la replicación del ADN. Además, como el dGTP se acumula en la mitocondria, puede afectar a la reparación del ADN mitocondrial y producir apoptosis.

La PNP es un trímero con tres subunidades iguales de unos 30 kDa. Como ya se ha dicho, su gen se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos, pero con su mayor tasa de expresión en células linfoides, y se localiza en 14q13.1; tiene 10 kb y 6 exones; los fallos que dan origen a la deficiencia en la enzima se deben mayoritariamente a mutaciones sin sentido, pero también se ha descrito alguna deleción. La enzima mutante muestra alteraciones de sus parámetros cinéticos, pI y movilidad electroforética.

El déficit en PNP se hereda de forma autosómica recesiva y se manifiesta generalmente en los primeros años de vida con problemas inmunológicos, neurológicos (retraso mental y espasticidad muscular) y alteraciones del desarrollo. Hay también mayor riesgo de enfermedades autoinmunes.

La terapia de reemplazamiento no ha sido útil en esta deficiencia. El transplante de médula ósea aumenta la supervivencia pero no corrige los trastornos neurológicos. Existe la posibilidad de diagnóstico prenatal.

Colaboración de:

Prof. I. Carrero Ayuso

(Dr. en CC. Biológicas)

Dpto. de Bioq. y Biol. molec. y Fisiol.

E.U. de Fisioterapia

Universidad de Valladolid

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Comentarios  

0 # RE: 2.1.2. Inmunodeficiencias relacionadas con el metabolismo de purinas.Eve 19-06-2019 00:27
Hola soy eve mama de brihana ella tiene esta emfermedad..el 10 de junio fue trasplantada...antes de ayer empezo con temblores...puede ser normal esto?
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0 # RE: 2.1.2. Inmunodeficiencias relacionadas con el metabolismo de purinas.ALFONSO BECERRA 25-06-2013 19:23
Cordial Saludo. Soy padre de una bebe de 7 meses de edad diagnosticada con IDSC del tipo Deficiencia de ADA, fue trasplantada de médula ósea con donante histo compatible, quisiera saber si esl trasplante es la cura definitiva de esta patología y que expectativas de vida tiene un paciente sometido a dicho tratamiento
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