2.1.8.1. Deficiencia en desoxiguanosina quinasa.

La desoxiguanosina quinasa, dGK (E.C. 2.7.1.113), fosforila los desoxinucleósidos de guanina y sus análogos utilizando ATP y UTP como dadores del grupo fosforilo. La dGK se expresa constitutivamente y se ha encontrado expresión similar en tejido linfoide, bazo, piel, hígado y cerebro.

Su gen humano, DGUOK, se encuentra en 2p13 y codifica una enzima mitocondrial.

La dGK es esencial en las vías de recuperación de desoxirribonucleósidos trifosfato (dNTP) mitocondriales. Su déficit produce desequilibrios en el balance de los dNTP lo que se asocia con el aumento en la tasa de mutación y rotura y con la inhibición de la reparación del ADN mitocondrial. Por esto, la deficiencia en dGK es una forma rara pero grave del síndrome de depleción del ADN mitocondrial (MDS, “mitochondrial DNA depletion syndrome”) que se caracteriza por una reducción en el número de copias del ADN mitocondrial. La mayoría de los individuos afectados presentan fallo hepático progresivo y anomalías neurológicas inmediatamente tras el nacimiento. En muchos tejidos, la desoxicitidina quinasa (dCK) citosólica puede compensar la falta de actividad dGK, pero la escasa actividad dCK tanto hepática como cerebral sería la explicación de la forma hepatocerebral del MDS debida a la deficiencia en dGK.

Se han encontrado 22 fallos en forma de mutaciones puntuales, deleciones e inserciones en el gen DGUOK como causa del déficit en esta enzima.

2.1.8.2. Deficiencia en adenilato quinasa.

La adenilato quinasa, AK (E.C. 2.7.4.3), es una enzima ubicua que contribuye a la homeostasis de los nucleótidos de adenina celulares catalizando la transferencia de un grupo fosfato de un dador de fosfato, que normalmente es el ATP, al AMP para dar dos moléculas de ADP. A través de su implicación en la trama de transferencia de grupos fosfato, las AK están implicadas en la energética celular mediante su regulación de los niveles de ATP.

En humanos existen siete isoformas de AK (AK1-7) con distintas especificidad de sustrato, localización subcelular –AK1 y AK5 son citosólicas, AK2-4 son mitocondriales, AK6 es nuclear– y distribución tisular –AK3 es ubicua y con expresión constitutiva, mientras que las otras formas tienen expresión específica de tejido–.

Se ha descrito la relación de distintas enfermedades con mutaciones en varias formas de la AK:

·              La AK1 es una proteína citosólica y monomérica con 194 residuos de aminoácidos. Su gen se localiza en 9q34.1, tiene 12 kb y 7 exones; se expresa más en tejidos y células con alto recambio energético: músculo esquelético, corazón, cerebro y eritrocitos. La deficiencia en AK1 en eritrocitos (OMIM 612631) es una enzimopatía hereditaria rara que se asocia con distintos grados de anemia hemolítica no esferocítica y, en algunos casos, con retraso mental y trastorno psicomotor.

·              La AK2 se expresa en hígado, riñón, bazo, músculo, páncreas y corazón; está en el espacio intermembranal de la mitocondria; su gen se ha mapeado en 1p34. Las mutaciones en el gen de la AK2 que producen una gran disminución o la ausencia de la expresión de esta enzima se relacionan con la disgenesia reticular, una forma rara y grave de SCID que se caracteriza por neutropenia profunda, linfopenia de células T y NK y que se asocia con sordera sensorineural.

·              La AK7 tiene una masa molecular bastante más alta (en torno a 80 kDa) que el resto de las AK (que no superan los 20-30 kDa); su gen se localiza en 14q32.2. Su función se relaciona con la movilidad celular ya que contribuye al mantenimiento de la estructura y la función de los cilios; se han encontrado altos niveles de expresión de esta isoforma en epitelio bronquial, por eso, mutaciones en la AK7 llevan asociada una discinesia ciliar primaria debida a defectos en la ultraestructura de los cilios que determinan una menor frecuencia de batido en el epitelio respiratorio, hecho que conduce al desarrollo progresivo de bronquiectasia, inflamación y otras características propias de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Colaboración de:

Prof. I. Carrero Ayuso

(Dr. en CC. Biológicas)

Dpto. de Bioq. y Biol. molec. y Fisiol.

E.U. de Fisioterapia

Universidad de Valladolid