Las 5’-nucleotidasas (E.C. 3.1.3.5) catalizan la desfosforilación de nucleósidos 5’-monofosfato a sus correspondientes nucleósidos. Existen siete 5’-nucleotidasas con especificidad de sustrato, distribución, localización celular, regulación y estructura primaria diferentes; hay una forma ectosólica (eN) unida a membrana que está implicada en la señalización extracelular y otras seis intracelulares, cinco de ellas citosólicas (cN-Ia y b, cN-II, cN-III y cdN) y una mitocondrial (mdN).

2.2.2.1. Deficiencia en pirimidina 5’-nucleotidasa.

Aunque su expresión es ubicua, en los glóbulos rojos hay dos tipos de 5’-nucleotidasas que actúan sobre pirimidinas, la primera, también denominada UMP hidrolasa 1 (UMPH-1), es activa con ribonucleótidos y la segunda (UMPH-2) no es tan específica de pirimidinas y es eficiente con desoxirribonucleótidos. La mayor parte de la actividad reside en la UMPH-1 y cuando hay déficit de esta enzima se acumulan nucleótidos de pirimidina (CTP y UTP) en los eritrocitos; esta acumulación altera el metabolismo de los glóbulos rojos provocando aumento de los niveles de CDP-colina y CDP-etanolamina, secuestro de Mg²⁺, reducción de la actividad PRPS, fallos en la ruta de las pentosas fosfato o aumento de los niveles de glutatión reducido.

La UMPH-1 es citosólica –la 5’-nucleotidasa citosólica III (cNIII)–, tiene 286 aminoácidos, su masa es 34 kDa y es monomérica; cataliza la desfosforilación de UMP y CMP. Esta enzima requiere Mg²⁺ y es inhibida por AMP, algunas bases púricas, nucleósidos de purina y pirimidina, cationes divalentes o metales pesados y por agentes activos contra grupos sufhidrilo. El gen de la UMPH-1 está en 7p14-15, tiene 50 kb, 11 exones y genera tres ARNm distintos. En la deficiencia en pirimidina 5’-nucleotidasa se han encontrado unas veinte mutaciones distintas en el gen de esta enzima

La deficiencia en pirimidina-5' nucleotidasa es un defecto autosómico recesivo que da lugar a anemia hemolítica no esferocítica (OMIM 266120); la ictericia y la esplenomegalia suelen ser comunes y algunas veces hay hepatomegalia. En algunos pacientes se dan distintos grados de retraso en el desarrollo y dificultades en el aprendizaje.

Para el diagnóstico, es útil determinar la relación nucleótidos de purina/nucleótidos de pirimidina en los glóbulos rojos a partir del cociente de absorbancias A₂₆₀/A₂₈₀; en la deficiencia en pirimidina 5’-nucleotidasa este cociente da un valor por debajo de lo normal.

2.2.2.2. Superactividad 5’-nucleotidasa.

En el síndrome relacionado con el autismo denominado desorden del desarrollo asociado con incremento de la actividad de la nucleotidasa (NAPDD, “nucleotidase associated pervasive developmental disorder”) aumenta hasta 10 veces la actividad de una 5’-nucleotidasa de purinas y pirimidinas. Los individuos afectados presentan síntomas neurológicos como ataques, ataxia, andar torpe, daños en el control motor fino o retraso en el lenguaje y su comportamiento muestra hiperactividad, carácter impulsivo, poca capacidad de atención, escasa interacción social y agresividad. Parece que este defecto se podría relacionar con la 5’-nucleotidasa unida a membrana.

En glóbulos rojos y fibroblastos de pacientes con LNS (ver en N4-2.1.1.2.) se ha detectado también actividad aumentada de la 5’-nucleotidasa citosólica cN-II, una enzima muy extendida y específica para IMP, GMP y sus derivados desoxi. Esta superactividad de la cN-II se relacionaría con la patogenia de los síntomas neurológicos del LNS a través de la generación de AICA ribósido a partir de AICAR.

Colaboración de:

Prof. I. Carrero Ayuso

(Dr. en CC. Biológicas)

Dpto. de Bioq. y Biol. molec. y Fisiol.

E.U. de Fisioterapia

Universidad de Valladolid