La fenilcetonuria es un trastorno que se caracteriza porque la conversión de la fenilalanina en tirosina es defectuosa.
El defecto fundamental es la ausencia de la fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina no puede ser convertida en tirosina, que es una aminoácido fundamental.
La fenilanina-hidroxilasa contiene dos fracciones proteicas distintas: una fracción lábil, existente sólo en el hígado, y otra estable, extensamente distribuida en los tejidos animales. En la fenilcetonuria, la anormalidad radica en el factor lábil, que es la enzima que en realidad cataliza la hidroxilación. Cuando la hidroxilasa es deficiente, se usan vías alternativas para metabolizar la fenilalanina. La fenilalanina es convertida por transmutación en ácido fenilpirúvico, que es reducido a ácido feniláctico, o forma, por descarboxilación, ácido fenilacético que, por conjugación, origina la feniacetilglutamina. Finalmente, la fenilalanina puede convertirse también en ácido alfa-hidroxifenilacético. En la fenilcetonuria, la fenilalanina y estos productos metatólicos se acumulan en los líquidos del organismo. Estos compuestos no son metabolitos anormales, sino metabolitos normales aunque en cantidades anormales.
En presencia de este ambiente químico no usual, constituido por concentraciones elevadas de fenilalanina y metabolitos, ocurren otros cambios. La pigmentación menos acentuada se ha distribuido a la inhibición de la tirosinasa por la fenilalanina y puede lograrse el oscurecimiento del cabello dando con el alimento un suplemento de tirosina o desminuyendo la fenilalanina de la dieta. Las concentraciones más bajas de 5-hidroxitriptamina (serotonina) en los fenilcetonúricos guardan relación con el hecho de que los metabolitos que se acumulan en la fenicetonuria inhiben la 5-hidroxitriptófano-descarboxilasa. Estos metabolitos inhiben también el ácido glutámico-descaboxilasa, de lo que resultaría una menor cantidad de ácido gamma-aminobutírico, lo que podría ser importante para la función cerebral. Las minores cantidades de adrenalina, noradrenalina y dopamina en la fenilcetonuria se han atribuido a la inhibición de la dopadescarboxilasa por estos metabolitos.
La implantación de los programas de examen selectivo neonatal ha puesto de manifiesto la existencia de cierto número de pacientes que presentan un aumento de la concentración de fenilalanina, pero que no padece de fenilcetonuria. La mayoría de estos pacientes presentan una aumento en la concentración de fenilalanina, pero no padecen de fenilcetonuria. La mayoría de estos pacientes presentan una tirosinemia transitoria del recién nacido, y pueden diagnosticarse mediante estudio de la concentración de tirosina en la sangre. Existen datos que indican que algunos de estos pacientes corresponden a casos de heterogeneidad molecular de la fenilalanina hidroxilasa en los que el déficit de la actividad de esta enzima es menos completa que en la fenilcetonuria clásica. Sin embargo, esta posibilidad es difícil de confirmar, ya que para el estudio de la enzima se necesita una muestra de tejido hepático de tamaño considerable. En consecuencia, la clasificación de estos enfermos se lleva a cabo normalmente a partir del grado de fenilalaninemia y del ritmo de aumento de la concentración de fenilalanina después de instaurarse una dieta normal, así como a partir de la presencia o ausencia de metabolitos del tipo de ácido fenilpirúvico en la orina, el curso de la hiperfenilalaninemia y el desarrollo intelectual. La mayoría de los pacientes hiperfenillalaninémicos no tratados que no sufren una fenilcetonuria presentan una inteligencia normal.
Algunos casos de hiperfenilalaninemia son transitorios. Entre los pacientes con una hiperfenilalaninemia persistente detectados a través de los programas de despistaje neonatal, alrededor de un 50 a un 75% sufren una fenilcetonuria clásica.
En la fenilcetonuria clásica, la concentración sérica de fenilalanina es casi siempre superior a los 20 mg/100 ml, mientras que en los pacientes hiperfenilalaninémicos es generalmente inferior a esta cifra. En los pacientes tratados, la instaurarse una dieta normal la cifra aumenta con rapidez y alcanza valores superiores a los 30 mg/100 ml antes de los 72 horas. En cambio, en los pacientes hiperfnilalaninémicos este aumento es lento. El aumento posnatal de la concetración de fenilalanina puede durar hasta 8 semanas.
El tratamiento dietético hace bajar rápidamente la concentración de fenilalanina en la sangre. El ácido fenipirúvico y otros productos metabólicos desaparecen y la concentración de serotonina aumenta. Se ha observado de modo regular una mejoría clínica en lo que concierne al eccema, la conducta y los datos neurológicos y elecetroencefalográficos. Los enfermos toleran bien la dieta, pero la concetración sanguínea de fenilalanina debe ser vigilada para evitar una restricción indebida de fenilalanina y la destrucción concomintante de los tejidos así como el aumento subsiguiente de la concentración de la fenilalanina y la aparición de sus productos metabólicos. Se ha observado convulsiones hipoglucémicas con algún caso mortal. En algunos niños se ha observado el desarrollo de una anemia en el curso del tratamiento, así como vacuolas en la serie roja de la medula ósea, fenómeno que desaparecía al aumentar la concentración plasmática de fenilalanina. La existencia de vacuolas similares durante la toxicidad provocada por el cloramfénico hizo pensar que la fenilalanina pudiera ejercer un efecto terapéutico favorable en aquel estado y, al ensayarlo, se comprobó que ocurría así.
La indicación principal del tratamiento dietético es su eficacia para prevenir el retraso mental. La respuesta es extremadamente variable, pero los hechos revelan que las dietas pobres en fenilalanina previenen la deficiencia mental si se instituyen desde los primeros meses de vida. Es también evidente que el primer tratamiento de los enfermos, después de los 3 años de edad, no influye sobre su desarrollo mental. La pérdida calculada de 5 unidades del cociente intelectual por cada 10 semanas que se retrase el tratamiento, constituye un argumento muy conveniente a favor del diagnóstico precoz y de la institución pronta del tratamiento dietético.