Enfermedad cerebral degenerativa, asociada con un olor de la orina análogo al jarabe de arce, que es una miel que se hace a partir de la savia de unos árboles llamados maple de Canadá. También conocida como MSUD (por su sigla en inglés: Maple Syrup Urine Disease).

Los aminoácidos de cadena ramificada, leucina, isoleucina y valina, existen en concentraciones elevadas en la sangre y orina. Tanto la orina como la sangre contienen los cetoácidos análogos de aquellos aminoácidos.

 

Datos clínicos

El producto del metabolismo de los tres aminoácidos de cadena ramificada (Valina, Isoleucina y Leucina) normalmente es ácido acetoacético y acetil CoA. Como consecuencia de un defecto en la descarboxilación oxidativa de los cetoácidos se produce la enfermedad. La acumulación de estos compuestos ramificados en sangre y otros fluidos tienen un efecto neurotóxico por medio de mecanismos aún no del todo aclarados. El metabolito más tóxico es el cetoácido 2-oxoisocaproico, derivado de la leucina. El complejo enzimático 2-oxoácido deshidrogenasa está compuesto por las unidades E1, E2 y E3. La unidad E1 es dependiente de tiamina y consta de 2 subunidades, a y b. Todo el complejo se organiza en torno a E2. Cada unidad y subunidad está codificada en cromosomas diferentes y en cada una se han encontrado mutaciones responsables de la forma severa de la enfermedad.

Normalmente los pacientes que sufren esta enfermedad suelen perecer en las primeras semanas de vida. Los síntomas empiezan a manifestarse entre el tercer y quinto día de vida, y progresan rápidamente hasta su muerte. Las primeras manifestaciones de la enfermedad pueden ser dificultad para la toma de alimento o respiraciones irregulares. Hay una pérdida progresiva del reflejo de Moro. Se desarrolla luego una rigidez muscular generalizada, con flaccidez o sin ella y comúnmente con opistótonos. Las convulsiones ocurren de modo regular.

El cuadro clínico característico es un estado de rigidez de descerebración. Se han observado convulsiones intermitentes y una diversidad de anomalías del electroencefalograma. Algunos casos presentaban hipoglucemia grave, y la neumoencefalografía ha revelado una ligera atrofia cortical.

Se han descrito pacientes con formas ligeras de la enfermedad y anormalidades bioquímicas características. Estos presentaban síntomas sólo durante una infección o una intervención quirúrgica; en esta circunstancia sufrían ataxia o episodios de letargia progresiva hasta el coma. No estaban mentalmente retrasadas y los episodios agudos respondían de modo favorable a la supresión de la alimentación que contenían prótidos y su sustitución por la terapéutica parenteral por medio de líquidos.

No se ha observado anormalidades anatómicas en los enfermos que mueren durante las primeras semanas, y en los que ya han cumplido su primer año de edad se han hallado lesiones similares a las de la fenilcetonuria. Se han visto también mielinización defectuosa, vacuolización dematosa de la mielina y gliosis.

La mayor excreción por la orina de leucina, isoleucina y valina indica, en este estado, la existencia de anormalidades del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. A su vez, la ausencia de los productos de descarboxilación, los ácidos isovaleriánicos, alfa-metilbutírico e isobutírico, sugiriendo que existe un bloqueo en al descarboxilación oxidativa de los cetoácidos. La prueba confirmatoria se dio al observar cómo los leucocitos de estos enfermos eran incapaces de convertir in vitro la leucina, iuleucina y valina, marcadas con 1-14C, en 14CO2; conversión que ya se realizada satisfactoriamente en los leucocitos de los niños control, poco después de nacer.

Es una enfermedad autosómica recesiva y su incidencia varía en los distintos grupos étnicos, siendo en los países anglosajones de 1 en 185.000 y en los latinos de 1 en 60.000. Una caso curioso presenta la comunidad menonita donde la frecuencia de portadores de alguna de las mutaciones que producen las formas más agudas es de 1 en 175 recién nacidos.

Diagnóstico

Existen varias formas clínicas de la enfermedad. La forma severa (clásica), asociada con una actividad extremadamente baja del complejo 2-oxoácido deshidrogenasa (<2%). Las distintas variantes con cierta actividad residual (entre 2 y 40% de la actividad normal) se clasifican en cuatro formas: Intermedia, Intermitente, Respondedora a Tiamina y Deficiencia de E3.

Clásica: Generalmente se presenta en un recién nacido a término, luego de 5 a 10 días en que permanece asintomático, comienza un rechazo a la alimentación y letargia progresando rápidamente al coma. Luego aparece la falta de regulación neurovegetativa, con distrés respiratorio, apnea y bradicardia. El paciente desarrolla edema cerebral.

Paralelamente a estos síntomas el niño presenta en la piel y en la orina el olor característico a jarabe de arce (similar a azúcar quemada).

En los exámenes de laboratorio se encuentran altas concentraciones plasmáticas de leucina y también isoleucina y valina. En estos pacientes es un hallazgo constante la isoaloleucina. También característico encontrar 2-oxoácidos en orina, los que se detectan por medio de la reacción de la 2-4 dinitrofenilhidracina, pero generalmente, para este momento ya se ha comenzado a producir el daño neurológico debido a la gran acumulación de estos metabolitos.

La mayoría de los pacientes que no son tratados inmediatamente mueren dentro de los primeros meses de vida debido a las crisis metabólicas. En cambio los pacientes tratados dentro de los primeros 10 días tienen grandes posibilidades de poseer un intelecto normal.

Forma intermedia: Los pacientes presentan anorexia persistente, vómitos crónicos, retraso mental y de crecimiento, debido a estos síntomas es que son diagnosticados entre los 5 meses y 7 años de edad.

En estos casos se encuentran elevaciones persistentes de leucina, isoleucina y valina. También en estos pacientes se encuentra isoaloleucina en el plasma. Pueden presentar el olor característico y son raros los casos que cursan con encefalopatía aguda.

Forma Intermitente: se caracteriza por ocurrir en pacientes que son sanos hasta la etapa preescolar o adolescencia. Los episodios recurrentes son desencadenados por infecciones o después de importantes ingestas de proteínas. Los síntomas más importantes son vómitos, letargia y deshidratación. Los exámenes de laboratorio indican hipoglucemia y cetoacidosis. Los aminoácidos ramificados se encuentran elevados sólo durante las crisis. Sin embargo el niño puede ser neurológicamente afectado dependiendo de la severidad de la crisis y la edad en que comienza a ocurrir.

Forma que responde a tiamina: Se presenta en pacientes que presentan un cuadro clínico similar a la forma intermedia, con la diferencia que son dependientes de tiamina en dosis muy variables (10 a 1000 mg/día).

Deficiencia de la subunidad E3: Es muy poco frecuente. El cuadro clínico es similar a la forma intermedia, pero además de estar aumentados los aminoácidos de cadena ramificada, se presenta con una severa acidosis láctica, con niveles plasmáticos muy altos de ácido láctico, pirúvico y a-cetoglutárico. Luego de los 6 meses aparece un deterioro neurológico con hipotonía.

Debido a todo lo expuesto, para poder prevenir las secuelas neurometabólicas graves de esta enfermedad, es necesario contar con una prueba de laboratorio rápida y específica que permita hacer un diagnóstico antes de que aparezcan los primeros síntomas. Como los tres aminoácidos ramificados comparten un mismo sistema metabólico y son los responsables de la enfermedad, la determinación de los niveles de L-Leucina en manchas de sangre seca obtenidas entre 24 y 48 después de la primer ingesta completa y dentro de los tres primeros días de vida, constituye una excelente manera de establecer un rápido diagnóstico a fin de implementar las medidas nutricionales inmediatamente y minimizar o anular los efectos neurotóxicos de los metabolitos evitando de esta manera, un problema de retraso mental y/o de desarrollo.

Tratamiento

La eficacia del tratamiento dietético de la fenilcetonuria constituyó un modelo para la terapéutica de otros trastornos metabólicos. La experiencia con este tratamiento ha ido creciendo como resultado de los trabajos de distintos investigadores, que utilizaron una dieta sintética constituida por aminoácidos individuales. La ingestión de leucina, isoleucina, valina y metionina fue meticulosamente controlada. De este modo, es posible mantener las concentraciones plasmáticas de los aminoácidos de cadena ramificada dentro de límites normales. Se ha practicado el tratamiento precoz de los hermanos enfermos, cuyo diagnóstico pudo formularse hace relativamente pronto. El tratamiento dietético es mucho más difícil en esta enfermedad que en la fenilcetonuria. La vigilancia estrecha de las concentraciones de estos tres diferentes aminoácidos requiere la determinación cuantitativa de los aminoácidos para el control dietético de estos enfermos. No hay duda de que los pacientes pueden ser mantenidos con vida y de que cabe reducir al mínimo el daño ulterior del sistema nervioso central, una vez que se establece el tratamiento. En un enfermo, en el que se comenzó el tratamiento cuando sólo tenía 6 días de edad, se comprobó que a los 18 meses se desarrollaba de modo totalmente normal.

En el curso de estos estudios ha sido posible efectuar ciertas observaciones sobre la enfermedad y su tratamiento. Se ha hecho evidente que una infección intercurrente, incluso de grado ligero, puede alterar significativamente el equilibrio químico y originar síntomas agudos en enfermos por lo demás bien controlados. Esto ha sido observado en otras enfermedades metabólicas, tales como algunos tipos de diabetes o la hiperglucinemia. La suspensión del crecimiento somático, después de 6 a 10 meses de recibir una dieta sintética, ha indicado la existencia de un factor o factores no identificados, deficientes en las dietas sintéticas. Para satisfacer esta necesidad pueden emplearse la levadura de cerveza o algún alimento sólido. Los estudios de sobrecarga con aminoácidos individuales indican que el olor de jarabe de arce es debido a un metabolito de la isoleucina. La isolucina y la valina no produjeron síntomas clínicos, pero la administración de leucina reprodujo las manifestaciones del sistema nervioso central, propias de esta enfermedad.