Una enfermedad médica puede producir síntomas muy similares a los síntomas característicos de un episodio mixto. Sin embargo, deben saber distinguirse, puesto que en un trastorno de ánimo debido a enfermedad médica, los síntomas son consecuencia directa de la enfermedad médica específica, y no pueden confundirse con un episodio mixto. Si se considera que los síntomas maníacos no son consecuencia directa de una enfermedad, el trastorno primario del estado de ánimo se registra en el Eje I.

En iguales condiciones, el episodio mixto no debe confundirse con un trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, ya que en este último, la sustancia se considera etimológicamente relacionada con la alteración del estado del ánimo. En otras ocasiones, los síntomas de un episodio mixto también pueden ser consecuencia o aparecer precipitados por un tratamiento antidepresivo; en estos casos se codificaría también como trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias; por ejemplo, trastorno del estado de ánimo inducido por la terapia electroconvulsiva, con síntomas mixtos.

Hay ocasiones en las que es difícil distinguir entre un episodio mixto y episodios depresivos mayores con predominio del humor irritable y de los episodios maníacos con estado de ánimo con predominio del humor irritable. En este caso será la pericia del clínico lo que llegue a distinguirlos.

La actividad excesiva, el comportamiento impulsivo, la negación de problemas y el empobrecimiento del juicio, son características de un episodio mixto y del trastorno por déficit de hiperactividad; si bien, también hay características diferenciadoras, como son el inicio temprano, el curso crónico o la ausencia de un estado de ánimo expansivo (características todas del trastorno de atención con hiperactividad), que en un episodio mixto no se dan. Si se cumplen criterios para ambos trastornos se deben diagnosticar ambos.

En el manual de Criterios Diagnóstico de Investigación CIE-10 se necesita una duración de los síntomas de mínimo 2 semanas. En DSM-IV sólo se requería 1 semana.