BIOLOGIA Y SALUD MENTAL

Tratado multidisciplinar: Actividad cerebral, Procesos mentales superirores. Comportamiento

 

La enfermedad de Alzheimer y la demencia senil se consideraron procesos diferentes durante muchos años. Diversos hechos apoyan que el patrón clínico de la Demencia tipo Alzheimer varía en función de la edad de comienzo.

Concretamente, acorde a la edad de comienzo de los síntomas y a la presencia o ausencia de agregación familiar (existe agregación familiar si dos o más familiares de primer grado han padecido o padecen EA), pueden reconocerse dos formas clínicas, presentando cada una de ellas un perfil genético, evolutivo y pronóstico característico:

Inicio temprano

Define la demencia que se presenta a los 65 años o antes. Este subtipo de demencia se explica por el comienzo precoz, supervivencia más corta, deterioro cognoscitivo más rápido y mayor frecuencia de alteraciones del lenguaje. Su relación con alteraciones genéticas está más definida, en concreto, es posible tener antecedentes familiares de una demencia similar.

Son mayoría quienes piensan que hay una relación entre disfasia y comienzo temprano de la enfermedad, de forma que si la EA aparece precozmente hay más alteraciones afaso-apraxo-agnósicas, la disfasia es más intensa y entre los pacientes afásicos predominan los más jóvenes. Cuando la edad de comienzo es baja se afectan la atención, las funciones grafomotoras y hay una apraxia.

La edad de comienzo puede también estar relacionada con el curso y gravedad de la enfermedad. Se ha observado que la edad de comienzo precoz se asocia a una progresión del proceso más rápida y un declinar más veloz en todas las medidas neuropsicológicas. El riesgo de internamiento es mayor y la mortalidad es más elevada si el comienzo de la EA es temprano.


La sustancia blanca es normal y no hay alteraciones de la barrera hematoencefálica. La atrofia afecta especialmente a las regiones mesiales temporales y el flujo cerebral está reducido en áreas parietotemporales. Por su parte, las alteraciones neuroquímicas son más intensas, en concreto, se afectan más sistemas de neurotransmisión y se observa una densidad mayor de alteraciones neuropatológicas con lesiones y degeneración de la sustancia gris más severas, pérdida neuronal más importante y mayor afectación frontal. La alteración de los lípidos de membrana sugiere que la alteración cognoscitiva puede estar asociada con la pérdida de sinapsis.


Aunque se trata de un subtipo excesivamente raro y existen, por el momento, pocas familias identificadas, se ha observado que en estas familias un cambio o una mutación en un gen produce la EA, y estos cambios son transmitidos de una generación a otra. Como hay una probabilidad de un 50% de heredar la alteración de uno de los padres, la mitad de la generación se verá afectada. Actualmente se conocen 3 genes implicados, genes causales, con varias mutaciones identificadas para cada uno de ellos, que causan la EA de inicio temprano, en conjunto, estos tres defectos genéticos son sólo responsables de aproximadamente el 2% de todos los casos de EA:

El gen de la Proteína Precursora de Amiloide (PPA), localizado en el cromosoma 21, "madre" del péptido AB y responsable del 5-20% de la EA de inicio precoz; esta proteína está relacionada con el crecimiento neuronal y la comunicación, se trata de una glicoproteína de transmembrana tipo I. En el Síndrome de Down existe una producción extra de PPA, siendo indistinguibles los cerebros del Down y el Alzheimer en autopsia. Un gen anormal para la PPA se asocia a EA entre los 40 y los 65 años, la primera mutación identificada fue APP692. Cerca de 20 familias han sido identificadas; esta mutación lleva a la formación de mayor cantidad de AB1-42, aumento de la relación AB1-42/AB1-40. Recientemente se ha identificado una nueva mutación, sustitución de un solo nucleótido -guanina por citosina- en el exón 17, alelo 1, que se caracteriza por una edad de presentación mucho más precoz, alrededor de los 30 años, que en la mayoría de las familias que también presentan mutaciones PPA. Se trata de la cuarta mutación que involucra el codon 717; las otras tres son V717I, V717P y V717G. Las primeras mutaciones fueron encontradas en los exones 16 y 17, EA con edad de inicio a los 45-55 años. Estas mutaciones afectan el procesamiento proteolítico de la PPA, resultando en una mayor producción de beta amiloide. Se piensa que estas mutaciones cambian la estructura normal de la proteína por lo que no es reconocida por su enzima metabolizadora, la alfa-secretasa, teniendo que recurrir a vías alternativas, beta y gama-secretasa. Más de 8 mutaciones erróneas en este gen han sido identificadas.
La EA está caracterizada por la acumulación intracraneal de AB 4 kDa después de la proteolisis del precursor de membrana integral PPA, aproximadamente 700 aminoácidos. La principal evidencia que une causalmente la PPA con la EA proviene del descubrimiento de mutaciones en la secuencia de codificación de la PPA. Aunque la EA de inicio temprano es rara, menos del 10%, los rasgos característicos tales como las placas amiloide, ovillos neurofibrilares, pérdida neuronal y sináptica, déficit de neurotransmisores y demencia, son indistinguibles de la EA de inicio tardío.

El gen de la Pre-Senilina-1 (PS1), localizado en el cromosoma 14, es responsable del 25-50% de la EA de inicio precoz (30-60 años); cerca de 100 familias y más de 65 mutaciones erróneas en este gen han sido identificadas. El polimorfismo de PS1 puede hacer que su expresión clínica sea diferente según la mutación, como acompañarse de convulsiones o paraparesia espástica. La PS1 es una proteína multi-transmembrana con una gran asa hidrofílica cerca a su C-terminal; esta región es requerida para las conocidas funciones de la proteína; la sintaxina-A, un proteína de membrana plasmática sináptica, es una de las proteínas que ligan la PS1. Las presenilinas parecen estar involucradas en la regulación de la proteolisis intramembranosa y clivaje de proteínas tales como la PPA y la Notch dentro de la membrana; se ha hipotetizado que la actividad enzimática relacionada a la PS-1 es responsable del clivaje proteolítico del C-terminal de la proteína intracelular Notch 1, proteína reguladora del desarrollo, además de su papel en la formación de AB a partir de la PPA. La actividad enzimática tipo gamma-secretasa dependiente de la PS-1 es crítica para el procesamiento de la PPA y de la Notch; además, la vía de activación de la Notch 1 permanece parcialmente activado aun cuando el procesamiento proteolítico de la Notch 1 y su translocación nuclear estén marcadamente inhibidos. Esto último es pues importante desde el punto de vista terapéutico con respecto al bloque de la gamma-secretasa.

El gen de la Pre-Senilina-2 (PS2) localizado en el cromosoma 1; es poco frecuente y se asocia a EA entre los 55-70 años. Una baja regulación de la expresión del gen de la PS-2 es un evento precoz en la EA de inicio tardío. Más de 6 mutaciones erróneas en este gen han sido identificadas.

Los últimos resultados confirman que las PS (PS1 o PS2) son, al menos en parte, esenciales para que la gamma-secretasa parta la PPA en el proceso de liberación del AB. Los resultados dejan poca duda que las PS sean la gamma-secretasa, la ausencia de las PS elimina la actividad de la gamma-secretasa. Puede ser, no obstante, un co-factor necesario para su actividad. La gamma-secretasa también es una aspartil-proteasa. Recientes trabajos, sin embargo, indican que la PS-1 puede producir también fragmentos AB, los cuales son procesados como resultado de la actividad de la beta-secretasa.

La mayoría de las EA familiar de inicio temprano están unidas a mutaciones en PS1 y PS2. Además de modular la producción de AB, las mutaciones en las PS también producen alteraciones selectivas y altamente específicas en el influjo de calcio intracelular. Aunque el mecanismo molecular subyacente a estos cambios no es conocido, un mediador molecular candidato es la calsenilina, una recientemente identificada proteína ligadora de calcio que se asocia con el C-terminal de ambas PS, sitio que parece estar implicado en la modulación del influjo de calcio intracelular.

Numerosas mutaciones sin sentido en las PS están asociadas con la forma autosómica dominante de la EA. Los genes de las PS codifican proteínas de transmembrana politópicas, las cuales son procesadas por clivaje proteolítico y forman complejos de alto peso molecular bajo condiciones fisiológicas. Se ha sugerido que las PS están funcionalmente involucradas en la morfogénesis, respuesta proteica y procesamiento de proteínas específicas tales como la PPA. Aunque el mecanismo subyacente por el cual las mutaciones en las PS conducen a la EA permanece esquivo, un efecto consistente mutacional es la sobreproducción de AB. Además, las PS interactúan con la beta-catenina para formar complejos con las PS.

Los proteasomas son complejos multicatalíticos involucrados en la degradación de proteínas pro-ubiquitinadas. Los proteasomas modulan la concentración intracelular de PS1 y PS2; estas dos proteínas, cuando están mutadas, parecen responsables de las formas más precoces de EA y se piensa que esto es debido a la exacerbación de la vía patológica de maduración de la PPA. Controlar la concentración de presenilinas podría tener repercusiones drásticas sobre la fisiología celular, como ha sido sugerido por el hecho de que los inhibidores de los proteasomas drásticamente potencian el fenotipo de las presenilinas normales y patogénicas relacionadas con el procesamiento de la PPA.

Es probable que más genes intervengan. Los resultados de estas mutaciones generalmente conllevan mayor producción de AB1-42, aumento de la relación AB1-42/AB1-40. La presencia de al menos 2 familiares afectados, siendo uno de ellos de primer grado, junto a una edad de inicio precoz, antes de los 65 años, y un patrón de herencia autosómico dominante, son sugestivos de EA familiar de inicio precoz.


Inicio tardío


Este subtipo, más frecuente que el anterior, hace referencia a la demencia cuyo inicio tiene lugar después de los 65 años, normalmente hacia finales de los 70 años e incluso más tarde. Puede expresarse en forma familiar o esporádica y sus factores genéticos relacionados son diferentes de los presentes en la EA de inicio temprano. En líneas generales, la forma más frecuente de EA es la de inicio tardío sin agregación familiar, seguida de la de inicio tardío con agregación familiar. Ambas representan el 98% de todos los casos de EA.

Este subtipo puede estar relacionado con el proceso de envejecimiento normal. Predomina la afectación de la memoria, constituyendo el rasgo más prominente, mientras que los signos corticales son escasos. El componente confusional es intenso y las alteraciones de la marcha son frecuentes. Destacan las lesiones vasculares y la alteración de la barrera hematoencefálica. La influencia de los factores genéticos es menor, observándose menos placas seniles y degeneraciones neurofibrilares. Este subtipo, muy heterogéneo, tiene probablemente una etiopatogenia multifactorial. En concreto, en los casos tardíos, con bastante frecuencia suelen combinarse las lesiones propias de la EA y las vasculares.

Los antecedentes familiares de EA pueden aumentar el riesgo de sufrir EA pero, qué tanto, es desconocido; es probable que varios genes intervengan en este sentido para incrementar el riesgo de EA de inicio tardío. Mayor riesgo en ser familiar de EA cercano. Por el momento, solo un gen ha sido definitivamente asociado con la EA de inicio tardío:

El gen de la APOE, la Apolipoproteína E es una lipoproteína involucrada en el transporte transmembrana de colesterol y parece jugar un importante papel en el crecimiento neuronal y en la respuesta del SNC al trauma, se halla localizado en el cromosoma 19; sus expresiones definen riesgos diferentes: el e2 parece ser protector, el e3 posee un riesgo medio y el e4 se asocia a un doble riesgo para un solo alelo y 8-10 veces mayor riesgo con doble alelo, el e4 se relaciona con la EA en una forma dosis dependiente con la edad de inicio; e4 incrementa los depósitos de AB. Muchas personas con EA no tiene el tipo genético e4 y muchas personas con el tipo genético e4 no tienen EA; cerca del 50% de las personas con el doble alelo e4 desarrollarán la enfermedad a los 65 años, mientras que cerca del 80% lo harán a los 85 años; un 10% nunca desarrollarán la enfermedad. El test para APOE-e4 está disponible pero no es ampliamente aceptado pues no predice el desarrollo de EA. Se considera que este defecto es responsable de al menos el 45-60% de todos los casos de EA con riesgo genético, el 60% de los casos de EA en mayores de 65 años y el 92% de todos los casos antes de los 65 años deben ser atribuídos a la APOE y la APOE es probablemente responsable de menos del 50% de los casos de agregación familiar de la EA. En concreto, el 60% de los EA tienen APOEe4 mientras que el 80% de la población no es portadora de APOEe4. También se ha señalado que el APOEe4 puede ser un agente modificador, gen de susceptibilidad, que incremente el riesgo más que un agente causal. La APOE parece tener efectos neurotróficos, siendo menos efectiva la e4, antioxidantes y actuar sobre la Tau y el depósito de amiloide. También parece estar involucrada en la fibrilación del AB y en la formación de placas neuríticas. En general, se considera que favorece el depósito de AB.

El más común de los alelos de la APOE es el e-3. La APOE es conocida por su papel en el transporte y metabolismo del colesterol y otras grasas. Los compuestos que disminuyen el colesterol inducen la formación de APOE y se ha demostrado que incrementan la cantidad de APOE en pacientes con EA en un 15%, la APOEe4 no es inducida. Numerosos estudios han demostrado que una dieta rica en grasas o en colesterol significativamente aumentan los niveles de PPA y AB.

Interacciones de dominio entre Arg-61 y Glu-255 son importantes en hacer que la e4 se porte diferente de la e2 o e3. La ausencia de APOE endógeno, monos transgénicos, resulta en menos depósito AB cerebral, con casi ningún AB fibrilar y ninguna neurita distrófica; en presencia de APOE, sin embargo, abundantes placas tiofalvina S positivas con neuritas distróficas están presentes. La falta de APOE también disminuye el depósito amiloide vascular. La hipótesis es que la APOE juega un papel crítico en la conversión del AB a sus formas fibrilares y que la e4 puede hacer esto más eficazmente que la e3. La longitud completa de la APOE muestra diferencias dependientes de la isoforma en la distribución celular de la proteína; el efecto de la APOE sobre la estructura citoesquelética neuronal, especialmente para la e4, es consistente con el posible papel de esta proteína en la formación de los ovillos neurofibrilares en EA.

Además de la edad de inicio de los síntomas, las formas clínicas de la EA pueden variar en función de la presencia o ausencia de alteraciones del comportamiento clínicamente significativas como andar sin rumbo o agitación, según se señala en el DSM-IV. En este sentido, es importante resaltar que, si bien las alteraciones cognitivas son, de alguna manera, más características a la hora de definir el cuadro clínico, la presencia de los síntomas de orden conductual es determinante de la evolución, ya sea por la sobrecarga para el grupo de convivientes, ya sea por la necesidad de anticipar la institucionalización de los pacientes (Rabins, 1997).

 

 

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Modelo bidireccional y triestratificado

Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
Director de biopsicologia.net


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