Por el momento, no existe ningún marcador sensible, específico y ampliamente aceptado, que sea de manera universal considerado diagnóstico de demencia tipo Alzheimer. El diagnóstico básicamente se realiza por los hallazgos en la historia clínica. Se realizan algunos exámenes de laboratorio y de imágenes cuando hay sospecha de otras causas de demencia que son reversibles.

Datos provenientes de varios laboratorios apoyan la hipótesis de que múltiples anormalidades neuronales concurren de manera temprana en la EA concomitantes a la aparición de la sintomatología clínica. Lo anterior apoya al origen multicausal de este padecimiento. De esta manera es posible que los tres hallazgos histopatológicos más notables de la EA representen el punto de conversión de diferentes situaciones patológicas. Estas alteraciones son: las marañas neurofibrilares, los depósitos de proteína beta-amiloide y la pérdida neuronal y sináptica.

Históricamente se ha venido asociando su aparición a cambios congénitos secundarios a una artereoesclerosis. No obstante, parece que la vasculatura cerebral juega un papel relativamente menor en los cambios típicamente observados en estos pacientes. La patofisiología del trastorno no es aún lo sufientemente conocida; pero se ha constatado que los cerebros de los pacientes en autopsia revelan numerosas placas seniles, degeneración neurofibrilar y cuerpos de Hirano. Existe también una importante degeneración de las células nerviosas. Así mismo, aunque se ha visto también un ligero incremento en la pérdida neuronal, aproximadamente 5% por año mayor de lo que sería esperado por los efectos de envejecimiento normales, la dramática atrofia observada a veces en los TACS parece ser secundaria a la atrofia neuronal y a la pérdida de las espinas dendríticas en lugar de a una simple pérdida de neuronas (Wolf, 1980). La atrofia es más prominente en las áreas de asociación del cortex mientras que las áreas sensoriales y motoras del cortex permanecen relativamente inalteradas durante las primeras etapas de la enfermedad. La gravedad de los síntomas estará correlacionada directamente a la masa del tejido dañado, a la densidad de las placas seniles, a la degeneración neurofibrilar y al grado de reblandecimiento isquémico presente. Si bien este proceso es patológico, en el caso de la EA se ha observado que en la décima década de la vida prácticamente todo cerebro humano contiene placas seniles y degeneración neurofibrilar.

En líneas generales, la tomografía computerizada (TC) no sirve para revelar la patología cerebral en el paciente con Alzheimer inicial, incluso en el caso de que el paciente esté claramente demenciado, de ahí que las medias funcionales, como rendimiento en pruebas psicológicas, proporcionen una evaluación mejor sobre el grado de deterioro que la tomografía y sean consideradas como mejores predictores de la esperanza de vida restante.

La Tomografía por emisión de positrones (TEP) ha recibido más investigación que atención clínica, aunque parece representar una gran promesa como instrumento de diagnóstico para la evaluación de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. No obstante, sigue siendo aún un método experimental y en consecuencia resulta de difícil acceso.

En las etapas tempranas de la EA es común que tanto el EEG como el TAC permanezcan normales. Al progresar la enfermedad el EEG exhibirá normalmente un leve enlentecimiento difuso, mientras que en muchos casos el TAC mostrará un agrandamiento ventricular y un ensanchamiento de los surcos corticales. Así mismo, se ha observado que se produce una disminución total en la aportación de oxígeno cerebral y en el flujo sanguíneo cerebral.

Durante la autopsia de pacientes de Alzheimer se observa pérdida de neuronas en las áreas cerebrales asociadas con las funciones cognitivas. Las lesiones características de esta enfermedad consisten en la formación de proteínas anómalas conocidas como placas seniles y degeneración neurofibrilar. La naturaleza de estas proteínas anómalas y la localización de los genes que producen la proteína precursora ha sido identificada. La enfermedad de Alzheimer también se caracteriza por un importante déficit de neurotransmisores cerebrales, las sustancias químicas que trasmiten los impulsos nerviosos, en particular la acetilcolina, vinculada con la memoria. La cuestión científica más importante que se plantea respecto a la enfermedad de Alzheimer se centra en cual es la causa de que determinados tipos de neuronas sean vulnerables y mueran. Muchos investigadores están tratando de responder a esta pregunta a través de estudios que analizan los efectos potenciales de factores genéticos, toxinas, agentes infecciosos, anomalías metabólicas, y una combinación de estos factores. Los hallazgos recientes señalan que un pequeño porcentaje de los casos de enfermedad de Alzheimer pueden ser hereditarios.