BIOLOGIA Y SALUD MENTAL

Tratado multidisciplinar: Actividad cerebral, Procesos mentales superirores. Comportamiento

El hallazgo histológico definitorio de la DCL son las inclusiones citoplasmáticas eosinófilas, redondeadas, en las neuronas corticales. Los CL clásicos, definitorios de la EP, se localizan en las neuronas monoaminérgicas de la sustancia negra y en otros núcleos del tronco cerebral y diencéfalo. Tienen un centro denso eosinófilo, hialino, a veces laminado, y un halo más claro. Los CL corticales, en cambio, tienen un contenido proteico fibrilar y lipídico muy similar al de los CL clásicos pero totalmente homogéneo, con propiedades histoquímicas como las del halo de aquellos, y su inmunoreactividad es algo diferente.

Ultraestructuralmente los CL clásicos tienen un núcleo laminar y una corona de filamentos radiales; los CL corticales carecen de núcleo y los filamentos se disponen irregularmente.


Los CL contienen neurofilamentos de 7 a 25 nm de diámetro, proteínas como ubiquitina y cristalina, quinasas, gelsolina, y algunos gránulos y vesículas de neurotransmisores. El constituyente principal son los neurofilamentos, que se acumulan sino por una fosforilación anormal. A pesar de alguna similitud inmunohistoquímica no contienen proteína tau.


Recientemente se ha descrito un componente importante de los CL: la alfa-sinucleina (Spillantini et al., Irizarry et al., 1998), una proteína que suele encontrarse en las sinapsis neuronales y que es precursora del componente no amiloideo de las PS. Una mutación del gen de esta proteína, en el cromosoma 4, determina algunos casos de enfermedad de Parkinson familiar.


Las tinciones convencionales con hematoxilina-eosina son poco sensibles para detectar los CL corticales cuando son escasos, lo que explica que durante décadas hayan pasado inadvertidos. Se ven muy bien con inmunotinción para ubiquitina, sustancia implicada en la degradación extralisosomal de muchas proteínas; pero esta tinción no diferenciar con nitidez los CL de los ovillos neurofibrilares para lo que se requiere una tinción específicas para proteína tau. La inmunotinción para a-sinucleina detecta más CL corticales que la ubiquitina y no tiñe las lesiones neurofibrilares, por lo que es el método actual más sensible y selectivo.


La localización de los CL en la DCL tiene una topografía bastante específica: lóbulo límbico, parahipocampo, ínsula, cíngulo y amígdala, respetando siempre el hipocampo; se acumulan en menores cantidades en el resto del neocórtex, sobre todo frontal y de asociación, en amígdala, diencéfalo y otros núcleos subcorticales, y respetan estriado y circunvoluciones ascendentes.


Los CL en la corteza afectan principalmente a las neuronas pequeñas de las capas profundas V y VI, y siempre coexisten con CL en sustancia negra. No hay una relación precisa entre el número de CL y los hallazgos clínicos y generalmente se utilizan escalas semicuantitativas para su evaluación patológica.


Los CL corticales se pueden observar en algunas otros procesos raros como Hallevorden Spatz, distrofia neuroaxonal, panencefalitis esclerosante subaguda, ataxia telangiectasia, enfermedad de motoneurona y EA familiar, y en pequeñas cantidades se encuentran en prácticamente todos los casos de EP. En la DCL son abundantes y se ha propuesto el criterio cuantitativo de 5 o más CL por campo de X100 aumentos para establecer el diagnóstico patológico.


En la DCL hay también lesiones degenerativas tipo Alzheimer en cantidad variable, generalmente menor que en la EA. Esta es la razón de la tardía identificación de esta entidad, difícil de diferenciar en muchos casos de la EA, y de las dificultades nosológicas todavía existentes.


Puede distinguirse clínica y patológicamente una forma de DCL "pura" con CL corticales abundantes, neuritas redondeadas inmunoreactivas para ubiquitina, escasa afectación del parénquima cerebral y ausencia de lesiones neuríticas o LN. Para algunos autores en la forma "pura" no debe haber PS, pero para otros pueden encontrarse cantidades variables de PS difusas, no reactivas a los antígenos frente a la proteína Alz50.


En la forma "mixta", que en gran medida equivale al concepto de variante de EA con CL, hay además PS neuríticas, LN y hilos neurofibrilares en neuropilo, lesiones propias de la EA, y, al igual que en ésta, hay abundante pérdida neuronal, gliosis y atrofia sobre todo frontal. Para algunos autores la forma "pura", conocida generalmente con el término de "Diffuse Lewy body disease", sería una entidad nosológica independiente.


La frecuencia de formas puras y mixtas de DCL depende de los criterios de EA utilizados ya que en la realidad hay un continuo en el que se solapan dos componentes patológicos, los CL y las lesiones de la EA, con mayor o menor predominio de una de ellas. La frecuencia relativa de formas mixtas respecto a las formas puras es de 1-2:1.


Se han descrito algunos casos aislados, siempre jóvenes, de DCL sin otras lesiones degenerativas, o con lesiones diferentes de las de la EA.


Una lesión específica de la DCL son las neuritas distróficas, que contienen proteínas de los neurofilamentos, ubiquitina, á-sinucleina y cantidades variables de proteína tau. Se visualizan muy bien con inmunotinción de ubiquitina y a-sinucleina, y tienen similitud inmunológica con los CL corticales. Estas neuritas abundan en el córtex cingular o entorrinal, donde se encuentran más CL, y en el área CA2 del hipocampo. Son un hallazgo específico de la DCL ya que no aparecen en la EA pura ni en sujetos normales, y sí en todos los dementes con CL corticales. No proceden de células dopaminérgicas troncoencefálicas y no parecen ser dendritas. Por otro lado, en la DCL hay regeneración de neuritas aberrantes mayor que en la EA, aunque la pérdida sináptica es similar en ambas.


Otro hallazgo patológico frecuente en la DCL es una espongiosis transcortical variable, no limitada, como en la EA, a las capas superficiales I y II, y localizada sobre todo en córtex temporal e insular y en amígdala.


En la DCL la angiopatía amiloide es similar a la de los ancianos de la misma edad y menor que en la EA, sobre todo en las formas puras. También se ha descrito activación microglial, en relación con las placas seniles, no con las neuronas con CL.


Así mismo, la DCL presenta una serie de alteraciones neuroquímicas. En concreto se observa un déficit de neurotransmisores en las vías colinérgica y dopaminérgica. En ausencia de patología de tipo Alzheimer, se aprecian alteraciones colinérgicas corticales principalmente relacionadas con los síntomas psiquiátricos. Los agonistas muscarínicos, nicotínicos y los anticolinesterásicos son más efectivos que en los pacientes con EA.

La estimulación de los receptores nicotínicos mejora los síntomas mentales y motores. El trasporte molecular de la dopamina está alterado tanto en la EP como en la DCL. Los pacientes con DCL presentan intensa sensibilidad a los neurolépticos probablemente por disregulación de los receptores D2. También se aprecian cambios en los niveles de 5-HT cortical que diferencian a la DCL de la EA y EP.

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