BIOLOGIA Y SALUD MENTAL

Tratado multidisciplinar: Actividad cerebral, Procesos mentales superirores. Comportamiento

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Las purinas como adenosín trifosfato (ATP), uridín trifosfato (UTP), adenina y uridina juegan un papel central en el metabolismo de la energía de todas las formas de vida. Este hecho, probablemente, retrasó el reconocimiento de otros papeles para las purinas como sustancias autocrinas y paracrinas y neurotransmisoras. Hoy día, se reconoce que las purinas son liberadas desde las neuronas y otras células y producen amplios efectos en múltiples sistemas de órganos por adherencia a los receptores purinérgicos en la superficie de las células. El ATP es el segundo mensajero de una neurotransmisión clásica, siendo a su vez empaquetado en gránulos secretores de la neurona y liberado en respuesta a potenciales de acción. Además, el ATP se libera desde fuentes no neuronales incluyendo plaquetas, mastocitos, células endoteliales y sobre todo desde una célula dañada. La adenosina no es un neurotransmisor clásico; se considera un neuromodulador que mejora el acceso al espacio extracelular tanto de neurotransmisores como de otras sustancias y metabolitos. Por tanto, actúa como un mensajero metabólico que imparte información sobre el metabolismo intracelular de una célula particular a receptores en la cara extracelular en la misma célula y adyacentes. La adenosina extracelular es rápidamente eliminada, en parte por recaptura y en parte por degradación en inosina.

Berne en 1963 identificara un papel fisiológico de la adenosina como un mediador de la vasodilatación coronaria en respuesta a \"hipoxia de miocardio\". En 1970, Sattin y Rall y Shimizu y colaboradores comentaron que la adenosina estimula de la formación de AMP cíclico en el cerebro y propusieron que estos efectos son mediados por receptores en la superficie de la célula. A raíz de esto, Burnstock propuso que las purinas pueden actuar como neurotransmisores.

Síntesis de novo de los nucleótidos pirimidínicos

En las células de los mamíferos, el anillo pirimidínico se sintetiza de novo utilizando aminoácidos como dadores de carbono y nitrógeno y CO2 como dador de carbono.

Al igual que en la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos, los aminoácidos también juegan un papel importante en la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos. A diferencia de los nucleótidos purínicos, en éstos se forma primero el anillo de la base y luego se incorpora el resto de ribosa fosfato que proviene del PRPP. Los precursores son el aspartato, carbamil fosfato y PRPP. Las reacciones que conducen a la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos en las células de mamíferos son las siguientes:

1.  Formación de carbamoilfosfato

2.  Adición de aspartato

3.  Cierre del anillo para formar el anillo pirimidínico

4.  Oxidación del dihidroorotato

5.  Adición de la ribosa 5-fosfato

6.  Descarboxilación del OMP

Como vemos, la ruta de síntesis comienza con la formación del carbamil fosfato que es captado por el grupo g-NH2 de la glutamina, y la serie de reacciones que se ven en las siguientes figuras:

Degradación de los nucleótidos pirimidínicos

Síntesis de oroato
Figura 12: Síntesis de oroato. Tomado de Herrera, E. (Ed). Bioquímica.
 

Síntesis de los nucleótidos pirimidínicos a partir del orotato
Figura 13: Síntesis de los nucleótidos pirimidínicos a partir del orotato. Tomado de Herrera, E. (Ed). Bioquímica.

Síntesis de los nucleótidos de citidina
Figura 14: Síntesis de los nucleótidos de citidina. Tomado de Devlin, T. M. Bioquímica.

Mediante estas reacciones se sintetiza el nucleótido pirimidínico UMP. La formación de nucleótidos de citidina tiene lugar a partir del nucleótido de uridina pero a nivel de trifosfato. Esta reacción para su catabolismo es como queda esquematizada en la siguiente figura:

Degradación de los nucleótidos pirimidínicos
Figura 15: Degradación de los nucleótidos pirimidínicos. Tomado de Devlin, T. M. Bioquímica.

Receptores purinérgicos

Burnstock dedujo que hay distintos receptores que se adhieren a adenosina o ATP, designados P1 y P2 receptores purinérgicos, respectivamente. Algunos análogos de adenosina activan los receptores de adenosina, pero no los receptores de ATP, y algunos análogos de ATP activan los receptores de ATP pero no los receptores de adenosina.

Los receptores purinérgicos están localizados en la superficie de las células donde se ligan las purinas en el espacio extracelular. Hay también un lugar de adherencia para la adenosina localizado intracelularmente en la enzima adenil ciclasa. Se conoce como el lugar-P de la adenil ciclasa, y adhiere adenosina y otras purinas agonistas. El lugar-P se denominó sobre la base de que los análogos de adenosina pueden adherirse a él. Como las moléculas modificadas en el azúcar ribosa.

agonista de la adenosina

Antagonista de la adenosina
Figura 16: Estructuras de sustancias purinérgicas. (S-ENBA) S-endonorboroniladenosina; (CV 1808) 2-fenilaminoadenosina; (NBTI) nitrobenziltioinosina. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

Los receptores de adenosina se activan por adenosina, pero no por guanosina, citosina o uridina. Generalmente los receptores P2 son activados por ATP, pero una excepción es el receptor P2t que se encuentra exclusivamente en las plaquetas y megacariocitos y que se activa por ADP y se bloquea por ATP. Por el contrario, el receptor P2u, es activado igualmente por ATP y por UTP. Un problema que continúa impidiendo el estudio de los receptores de ATP es la ausencia de antagonistas selectivos.

Las xantinas bloquean los receptores de adenosina, pero no los de ATP.

Uno de los criterios empleados inicialmente para distinguir los receptores de adenosina y ATP era el bloqueo selectivo por xantinas como cafeína y teofilina del receptor adenosina. Estas xantinas se dan de forma natural en el café, té y chocolate, y su bien conocida acción estimulante se ha atribuido al bloqueo de los receptores de adenosina en el sistema nervioso central.

Metabolismo de ATP y adenosina

El efecto de la adenosina es aumentar el aporte de oxigeno dilatando la mayoría de las bases vasculares y disminuyendo la demanda de oxigeno.

El ATP se libera como un neurotransmisor o cotransmisor. Es abundante en gránulos liberados desde los mastocitos y basocitos y se libera desde tejidos dañados y células endoteliales. Los nucleótidos de adenina son rápidamente degradados por una serie de nucleotidasas. La 5´-Nucleotidasa, que convierte AMP en adenosina, existe tanto en el citosol como en la membrana. La 5´-nucleotidasa está asociada a la membrana plasmática a través de un anclaje con glicosil-fosfatidilinositol. En estudios citoquímicos, la 5´-nucleotidasa se ha encontrado en membranas plasmáticas de células gliales y astrocitos, particularmente cerca de terminales sinápticos. Las 5´-nucleotidasas citosólicas están implicadas en la formación de adenosina durante la actividad metabólica aumentada.

La adenosina y la homocisteina son formadas a partir de la hidrólisis de S-adenosilhomocisteina (SAH) por la enzima SAH hidrolasa. El SAH se forma desde S-adenosilmetionina (SAM), el cuál es un cofactor en las reacciones de transmetilación.

La adenosina puede ser transportada a través de las membranas celulares en cualquier dirección por una proteína de transporte nucleótido facilitador asociada a la membrana. Un segundo proceso de transporte nucleótido dependiente de Na+ se encuentra en algunos tejidos, incluyendo el epitelio renal y el plexo coroideo

Tras la recaptura de la adenosina extracelular dentro de las células, puede ser reincorporada dentro de la reserva de nucleótido en fosforilación por la enzima citosólica adenosina quinasa. La mayoría de la adenosina es refosforilada. La desaminación, lleva a una gran acumulación de inosina, y se convierte en el principal camino de metabolización de la adenosina cuando los niveles de adenosina son elevados. La mayoría de la actividad de la adenosina desaminasa es citosólica.

Receptores adenosina.

Receptores adenosina A1.

Los receptores A1 fueron caracterizados originariamente sobre las bases de su disponibilidad para inhibir la adenil ciclasa en el tejido adiposo. Se han descubierto otros efectores mediadores de la proteína G de los receptores A1; estos incluyen la activación de los canales K+, caracterizados ampliamente en las neuronas estriadas, e inhibición de los canales Ca2+, caracterizados en las células de los ganglios de la raíz dorsal.

Los receptores de adenosina A1 están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central (ver figura).

En la periferia, los receptores de adenosina A1 se encuentran en el corazón, donde producen reacciones negativas inotrópicas, cronotrópicas y dromotrópicas; en el tejido adiposo donde inhiben la lipólisis y aumentan el transporte de glucosa estimulando la insulina; y en el riñón donde reducen la presión de la filtración glomerular y producen antidiuresis.

Distribución de los receptores A1 y A2a en el cerebro de una rata
Figura 17: Distribución de los receptores A1 y A2a en el cerebro de una rata. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Muchas de las acciones centrales de la adenosina pueden atribuirse a la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitadores dependientes de Ca2+. La mayoría de estos efectos parecen ser presinápticos y son mediados por proteínas G asociadas a la inhibición de los canales de Ca2+ tipo N y la estimulación de los canales K+. No obstante, en algunos casos, la adenosina produce efectos excitatorios en el sistema nervioso central. Por ejemplo, en el núcleo del tracto solitario (NTS), la adenosina aumenta la liberación de glutamato y provoca efectos cardiovasculares excitatorios. Los efectos excitatorios e inhibitorios de la adenosina se ha comprobado en el hipocampo. La activación de los receptores A1 produce una activación en el fosfatidilinositol en el córtex cerebral. Los efectos de la adenosina que se han atribuido a la activación de receptores centrales A1 incluyen sedación, actividad anticonvulsiva, analgesia y neuroprotección. Los opiáceos inducen liberación de adenosina y algunos de los efectos de los opiáceos son bloqueados por antagonistas del receptor de adenosina. También se ha sugerido que algunos de los efectos conductuales de las bebidas alcohólicas pueden estar mediados por la adenosina ya que las concentraciones intoxicantes de etanol pueden bloquear el transporte de adenosina.

Receptores adenosina A2.

Los receptores A2 fueron originariamente caracterizados sobre la base de su capacidad para estimular la acumulación de AMP cíclico en los tejidos neuronales. Basándose en las diferencias en la afinidad de adherencia para la adenosina, estos fueron divididos en los subtipos A2a y A2b.

En el sistema nervioso central, los receptores A2a están restringidos al estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio. Los receptores de adenosina A2a están con los receptores de dopamina D2 en un subgrupo de neuronas estriatales. La activación de los receptores de adenosina A2a aumenta la formación de AMP cíclico, mientras que la activación de los receptores de dopamina D2 inhibe la formación de AMP cíclico. La administración de sustancias que estimulan los receptores dopaminérgicos, como apomorfina y L-DOPA, a roedores con una lesión unilateral del camino nigroestriado induce una conducta de giro contralateral al lado lesionado debido al desarrollo de supersensibilidad de los receptores de dopamina en el estriado denervado. Las metilxantinas, que bloquean los receptores de adenosina, también producen estas conductas de giro y potencian los efectos de los agonistas dopaminérgicos. Por otra parte, los agonistas de adenosina inhiben las conductas mediadas por D2. Estos descubrimientos sugieren que la modulación por adenosina de los sistemas dopaminérgicos del estriado contribuyen a los efectos depresores psicomotrices de los agonistas de adenosina y a los efectos estimuladores psicomotrices de las metilxantinas. Ya que la conducta de giro de los roedores es un modelo experimental de la enfermedad de Parkinson, los antagonistas del receptor de adenosina selectivos de A2a pueden tener potencial como sustancias antiparkinsonianas.

Receptores ATP

Como los receptores P1 (adenosina), está claro que los receptores P2 (ATP) tienen una muy amplia distribución en tejidos. Aunque los nucleótidos ATP y adenosina juegan un papel central en el metabolismo energético intracelular. Hay muchas fuentes de ATP extracelular que le permiten tener acceso a la superficie celular de los receptores y desde ahí jugar un papel importante en la señalización celular. En el sistema nervioso autónomo, el ATP se libera como un cotransmisor desde neuronas simpáticas y parasimpáticas. El ATP puede también liberarse desde preparaciones sinaptosomales del córtex, hipotálamo y medula. En los sinaptosomas corticales, una porción de ATP que es liberado es coliberado con acetilcolina o noradrenalina, pero la mayoría es liberado desde neuronas que no son adrenérgicas ni colinérgicas. El ATP que es liberado, es rápidamente descompuesto por ampliamente distribuidos 5´-nucleotidasas, produciendo la formación de adenosina. Los efectos excitatorios del ATP en las neuronas en el sistema nervioso central se ha notado en el núcleo cuneatus, células de Purkinje cerebelosas, células en el vestíbulo sensorial y núcleo trigémino y córtex. En muchos casos el ATP se ve que tiene efectos bifásicos o inhibitorios, atribuidos en parte a su descomposición a adenosina.

Receptores P2t.

Los receptores P2t se encuentran exclusivamente en las plaquetas. Pueden distinguirse de otros receptores P2 en que el ADP es el agonista natural más potente, y que el ATP es un antagonista competitivo. El ADP actúa vía una proteína G para inhibir la acumulación de AMP cíclico, movilizar el Ca2+ intracelular, y estimular la secreción granular.

Receptores P2y y P2u.

Los receptores P2y se han caracterizado en los eritrocitos de pavo así como en hígado y células endoteliales. Se asocian vía proteína G, Gq, para activar la fosfolipasa C y producir movilización de Ca2+ intracelular dependiente de inositol. Un receptor posiblemente diferente P2u se ha propuesto a la base del hecho de que en algunos tejidos, el nucleótido pirimidina UTP tiene un efecto similar.

Receptores P2x.

Los receptores P2x han mostrado en muchos casos que activan un canal que opera entrando el Ca2+ en las células. Los canales rápidos que operan en el receptor también se encuentran en el sistema nervioso central, donde reaccionan al ATP así como a serotonina, acetilcolina y glutamato.

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Comentarios  

0 # correccioness.g.m.d 08-12-2011 21:37
yo digo que la informacion suministrada no es la mejor que deberian poner mas sobre el tema, no es lo que busco
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Modelo bidireccional y triestratificado

Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
Director de biopsicologia.net


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Dirección técnica: Emilio Garijo Soler

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