La fosforribosilpirofosfato sintetasa, PRPS (E.C. 2.7.6.1), cataliza la síntesis de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP), intermediario en la síntesis de nucleótidos (donde aporta el resto de ribosa de estas moléculas) y de ciertos aminoácidos, en la recuperación de purinas y en el metabolismo del ácido nicotínico.

La PRPS humana está en forma de agregados heterogéneos de subunidades catalíticas de unos 34 kDa y de proteínas asociadas a la PRPS denominadas PAP39 y PAP41. Se han detectado mutantes de la PRPS con anomalías cinéticas que generan formas hiperactivas de la enzima bien porque sean resistentes a la regulación alostérica normal, porque tengan aumentada su actividad específica o por combinación de fallos reguladores y catalíticos. Bajo estas condiciones, la concentración intracelular de PRPP se eleva y se acelera la síntesis de purinas de novo.

Las manifestaciones clínicas de la superactividad de la PRPS (OMIM 300661) se limitan normalmente a la aparición de gota, artritis gotosa, nefropatía o urolitiasis en adultos jóvenes, sin embargo, en algunos pacientes también se han descrito síntomas neurológicos. Existen dos fenotipos diferentes: a) el fenotipo más grave, infantil, afecta a varones hemicigotos, empieza a manifestarse en la niñez y se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico y, en muchos casos, retraso motor y del crecimiento y sordera sensorineural; las hembras heterocigotas pueden presentar estas características de forma menos acusada; b) la forma juvenil tardía o adulta también afecta a varones; se diagnostica en la madurez temprana y su manifestación clínica es la sobreproducción de purinas (gota, urolitiasis, pero sin síntomas neurológicos); las hembras heterocigotas son asintomáticas en este caso.

El defecto en la PRPS se debe sospechar en cualquier niño o adulto joven, independientemente del sexo, con hiperuricemia intensa, con hiperuricosuria entre 2-4 veces el valor normal o con ambas cosas, aunque con actividades HPRT y APRT normales en lisados de eritrocitos.

El análisis genético de la PRPS es complejo porque en humanos hay tres genes distintos que codifican isoformas altamente homólogas de la enzima; dos de estos tres genes se han localizado en diferentes regiones del cromosoma X: PRPS1 en el brazo largo, Xq22-q24, y PRPS2 en el corto, Xp22.2-p22.3, y el tercero, PRPS3, en el brazo corto del cromosoma 7. Los genes PRPS1 y PRPS2 parecen ser constitutivos, sus transcritos están bastante distribuidos; la proteína PRPS3 se ha encontrado en testículos.

Como curiosidad, hay que destacar que existen dos trastornos neurológicos, una de las variantes de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X (CMTX) y el síndrome de Arts, en los que es deficitaria la PRPS1. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth incluye un grupo clínica y genéticamente heterogéneo de neuropatías hereditarias que se caracterizan por fallo motor y sensorial crónico; una forma de esta enfermedad, la tipo 5 ligada al sexo (CMTX5, OMIM 311070), se debe a mutaciones en el gen PRPS1 que genera una forma de la enzima PRPS1 con menos actividad. El síndrome de Arts (OMIM 301835) es un trastorno ligado al sexo que se caracteriza por hipotonía, ataxia, retraso mental y en el desarrollo motor, atrofia óptica, fallos auditivos sensorineurales y propensión a las infecciones; en este caso hay carencia total en la actividad PRPS1 en eritrocitos; los niveles de ácido úrico en suero suelen ser bajos aunque dentro del rango normal debido a que la PRPS2 cubre el déficit de la forma 1 deficitaria.

Colaboración de:

Prof. I. Carrero Ayuso

(Dr. en CC. Biológicas)

Dpto. de Bioq. y Biol. molec. y Fisiol.

E.U. de Fisioterapia

Universidad de Valladolid