La característica principal para diagnosticar un episodio depresivo mayor, es un cuadro clínico caracterizado por uno o más episodios depresivos mayores, sin historia previa de algún episodio maníaco, mixto o hipomaníaco (criterio A y C).

Para diagnosticarlo, no se debe tener en cuenta los episodios de trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, esto es, los episodios que deban sus síntomas a los efectos producidos por alguna sustancia, ni tampoco los que deban sus síntomas a los efectos directos de alguna enfermedad médica. Además los episodios no deben explicarse mejor por la presencia de un trastorno esquizoafectivo, un trastorno esquizofreniforme, un trastorno psicótico no especificado o un trastorno delirante (criterio B).

Para la codificación del trastorno se necesita también indicar si se trata del primer episodio o si el episodio es recidivante. Hay veces que es difícil distinguir entre un episodio único o dos episodios independientes. Según criterios del DSM-IV se considera que un episodio ha acabado cuando ya no se cumplen los criterios completos para diagnosticar el episodio durante, al menos, dos meses seguidos.

Se debe indicar también la gravedad del episodio, como leve, moderado y grave, haciéndose en este último indicador dos categorías: grave sin síntomas psicóticos, y grave con síntomas psicóticos.

Si en el periodo en el que se manifiesta el trastorno depresivo mayor, aparece algún episodio maníaco, hipomaníaco o mixto, se debe cambiar el diagnóstico por el de trastorno bipolar. Sin embargo, hay que hacer notar, que si los síntomas maníacos, hipomaníacos o mixtos aparecen como efecto directo de un tratamiento antidepresivo o bien de algún otro tratamiento; sigue siendo correcto el diagnóstico de trastorno depresivo mayor, añadiendo la categoría además de trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias o, en su defecto, cuando los síntomas vengan como consecuencia de alguna enfermedad médica (siempre que exista todavía el trastorno depresivo mayor), se debe codificar trastorno depresivo mayor y añadir el diagnóstico adicional de trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica (con síntomas maníacos, síntomas mixtos o síntomas hipomaníacos).