Normalmente, el ácido metilmalónico se forma a partir de la metilmalonil-CoA, que es el producto de una reacción catalizada por la propionil-CoA-carboxilasa, en la que la molécula del ácido propiónico fija dióxido de carbono. El metilmalonil-CoA existe en dos formas isómeras que son interconvertibles por acción de una racemasa. Una de ellas es convertida en succinil-CoA por acción de la metilmalonil-CoA-mutasa, e ingresa a continuación en el ciclo del ácido cítrico. Esta vía constituye una ramificación del metabolismo de los aminácidos, de las grasas y de los hidratos de carbono. Los aminoácidos isoleucina, valina, metionina y treonina son catabolizados por esta vía, y todos ellos son precursores del ácido metilmalónico en la especie humana.

En la actualidad se sabe que la acidemia metilmalónica corresponde por lo menos a tres enfermedades distintas:

  Acidemia metilmalónica (mut). La existencia de ácido metilmalónico en la orina sugiere la presencia de una alteración de la metilmalonil-CoA-isomerasa. Al parecer, los pacientes que no responden a la vitamina B12, presentan una alteración de la apoenzima de la mutasa.

  Acidemia metilmalónica (cbl A). Los pacientes que responden a la vitamina B12 presentan una alteración de la síntesis de la coenzima activa 5´-desoxiadenosil cobalamina a partir de la vitamina B12.

  Acidemia metilmalónica (cbl B). En la que se presenta una alteración de la actividad de la tetrahidrofolato metiltransferasa.

Datos clínicos

El cuadro clínico es un síndrome de hiperglucinemia cetótica. Los episodios de cetosis y de acidosos pueden aparecer en un época muy temprana de la vida y puede originar el coma y la muerte. Uno de los signos más notables es la neutropenia. También puede existir una trombocitopenia. Estos pacientes presentan generalmente osteoporosis. En la mayoría de los casos existe un retraso mental.

Las infecciones son frecuentes y pueden dar lugar a una acidosis potencialmente mortal. Algunos enfermos presentan infecciones crónicas por monilias. Los erotrocitos son normales, sin que exista megaloblastosis. El retraso del crecimeinto es muy visible. También se han observado convulsiones y alteraciones del electroencefalograma.