BIOLOGIA Y SALUD MENTAL

Tratado multidisciplinar: Actividad cerebral, Procesos mentales superirores. Comportamiento

Pese a los avances realizados en la última década, todavía no se ha establecido con precisión el mecanismo etiopatogénico de la enfermedad.

Es posible, incluso, que dicho mecanismo no sea el mismo en todas las formas de la enfermedad, aunque exista una vía final común en la misma, y que lo que actualmente conocemos como “enfermedad de Alzheimer” sea finalmente sustituido por un “síndrome de Alzheimer” del que se extraerían distintas enfermedades que atenderían de forma más estricta a la categoría diagnóstica de “enfermedad”.


En este momento, la EA parece ser un trastorno heterogéneo, con interrelación de una serie de factores genéticos y adquiridos a lo largo de la vida, que convergen en un síndrome de demencia cuando se han perdido un número crítico de dendritas y sus conexiones sinápticas. Los hallazgos patológicos centrales relacionados con la enfermedad son las placas seniles neuríticas, los depósitos de beta-amiloide, los ovillos neurofibrilares en los cuerpos neuronales y la pérdida de neuronas y de conexiones dendríticas en áreas del córtex y del hipocampo, pero no está clara la relación exacta entre ellos, ni su lugar en la cascada etiopatogénica de la enfermedad. La teoría más aceptada en los últimos años es la de la “cascada amiloide”, que establece el depósito extracelular de beta-amiloide formando placas como el fenómeno patológico central, que conduciría posteriormente al daño en los axones a través de procesos inflamatorios, la alteración en la estructura del citoesqueleto microtubular neuronal y la aparición de los cambios neurofibrilares y neurodegenerativos, con el resultado final de la muerte neuronal.


La vía metabólica que conduce al depósito de beta-amiloide comprende la ruptura de la proteína precursora del amiloide (PPA), una proteína transmembrana, por acción de enzimas beta-secretasas, lo que origina el beta-amiloide insoluble que posteriormente se deposita extracelularmente, dando lugar a las placas neuríticas. Estas consisten en cuerpos extraneuronales, mayores que los cuerpos neuronales, de forma esférica, formados por beta-amiloide rodeado de formaciones neuríticas anómalas, como dendritas y axones pequeños degenerados, junto con astrositos, microglía activada y otros componentes de respuesta inflamatoria, entre los que se encuentran la alfa-1-antiquimotripsina, alfa-2-macroglobulina y proteína C-reactiva. La ApoE también se encuentra en las placas.

Por el contrario, los ovillos neurofibrilares son formaciones proteicas intracelulares que aparecen en neuronas corticales y límbicas. Las proteínas implicadas, entre ellas la proteína tau, asociada a los microtúbulos neuronales, están fosforiladas de forma anómala, lo que da lugar a la formación de filamentos helicoidales apareados insolubles. La aparición de estos ovillos está probablemente asociada a la muerte celular.


Es difícil establecer el papel del estrés oxidativo en la cascada patológica de la enfermedad de Alzheimer, pero parece evidente que la neurodegeneración conduce a una producción excesiva de radicales libres. En condiciones normales, estos radicales libres son eliminados por antioxidantes endógenos, como la glutamina sintetasa. Sin embargo, la producción excesiva de radicales libres o una disminución de la capacidad antioxidante puede contribuir a la neurodegeneración, a través tanto de la lesión directa de membranas, enzimas, ADN y proteínas, como de la activación de la PPA, actuación de las beta-secretasas y nueva producción de beta-amiloide.


Las alteraciones patológicas características de la enfermedad de Alzheimer se producen siguiendo un patrón característico, en el que determinadas zonas cerebrales y poblaciones neuronales resultan afectadas siguiendo un orden determinado. Los cambios tienden a comenzar en el lóbulo temporal medial a través de la corteza de asociación, proyectándose desde allí hacia el núcleo basal de Meynert, la fuente primaria de neuronas colinérgicas, para seguir luego las proyecciones de éste hacia el hipocampo y la corteza frontal, parietal y occipital. Por lo tanto, en su fase inicial, podemos conceptuar la enfermedad como un trastorno degenerativo con especificidad neuronal y regional, carácter que se pierde con la progresión de la misma.


Los síntomas precoces de la enfermedad siguen, por lo tanto, el proceso neuropatológico. Las alteraciones de la memoria y del lenguaje pueden deducirse fácilmente en una enfermedad que afecta al hipocampo y al córtex temporal, mientras que la afectación frontal y temporoparietal explicaría la presencia de trastornos psiquiátricos y la progresiva desintegración del lenguaje y de las funciones ejecutivas de tareas complejas.


A continuación se señalan algunas de las posibles causas de la enfermedad:


Alteraciones neuroquímicas


Se han observado ciertas alteraciones neuroquímicas y neuroanatómicas específicas, entre las que destacan aquellas que implican al sistema colinérgico cerebral. Así, a mediados de los años 70, se demuestra un déficit específico de la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el material proveniente de la autopsia de pacientes con EA, y se establece una correlación entre el déficit colinérgico y la disfunción cognitiva. Esta enzima es esencial para la síntesis de acetilcolina (ACh) y se relaciona con la deficiencia del neurotransmisor en el origen del proceso mórbil. En la década de los 80, se describe una pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos basales y se publica que existen correlaciones entre la pérdida de neuronas en los núcleos basales, el déficit de ChAT y las placas neuríticas. Todos estos datos permiten formular la "Hipótesis Colinérgica" sobre la fisiopatología de la EA (Bartus et al., 1982), que postula la existencia de una relación entre la lesión de tipo degenerativo de la transmisión cerebral colinérgica y los síntomas más precoces de la EA, especialmente las alteraciones cognoscitivas, memoria y aprendizaje. Además, se ha comprobado que los agonistas colinérgicos, como la fisostigmina, mejoran el rendimiento cognitivo de los pacientes de EA.


Otros neurotransmisores también han sido implicados en la fisiopatología de la EA, como la noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, neuropéptidos (CRF, GRF, vasopresina, neurotensina, galamina) y aminoácidos excitotóxicos (glutamato, receptores NMDA), por lo que en la actualidad se piensa que en la EA, los trastornos de los sistemas de neurotransmisión son epifenómenos subyacentes al proceso de muerte neuronal. En enfermos de Alzheimer se han descubierto cambios degenerativos en el locus ceruleus, un núcleo subcortical del encéfalo, rico en neuronas productoras de noradrenalina. Otras alteraciones patológicas han sido localizadas en el núcleo dorsal del rafe, otro de los núcleos subcorticales denso en neuronas productoras de serotonina. Al igual que los núcleos basales, los núcleos subcorticales también albergan neuronas cuyas terminaciones se extienden hasta el córtex cerebral. Referente a la serotonina, y a la noradrenalina, conviene señalar que estos neurotransmisores son conocidos también como aminas biogénicas, sustancias químicas encefálicas que influyen sobre los estados emocionales. Dado que la depresión y las alucinaciones son características de los pacientes de EA, conviene prestar atención a las alteraciones de estos neurotransmisores para comprender el origen de los problemas comportamentales y los enfoques que pueden adoptarse para aliviarlos.


Defecto genético


Los estudios genéticos han aportado nuevos conocimientos sobre la existencia de ciertos tipos de proteínas heredables que aumentan la posibilidad de padecer la EA cuando concurren además otras circunstancias. Los estudios de familias han dado a entender durante mucho tiempo que podría existir un componente genético de la EA. En 1987, los investigadores identificaron finalmente un defecto genético específico en una reducida muestra de individuos con una historia familiar extraordinariamente firme de la enfermedad (Barnes, 1987).


Por el momento se sabe que hay tres genes que provocan el inicio temprano de la EA (antes de los 60 años): el precursor de la proteína amiloide (APP) en el cromosoma 21; el gen presenilin-1 (PS-1) en el cromosoma 14 y el presenilin-2 (PS-2) en el cromosoma 1. De estos, probablemente el PS-1 es el más común, pero aún así, todos son una rara causa de un tipo particular de la EA. El interés genético de la enfermedad de Alzheimer se ha agitado mucho por la relación de ocurrencia de esta enfermedad y el síndrome de Down entre los diferentes miembros de una misma familia. Aunque no se haya logrado comprender tal asociación, se han realizado múltiples esfuerzos para identificar la señal genética del Alzheimer en el cromosoma 21, que en los individuos con Síndrome de Down, defecto congénito, presenta una anomalía por triplicación del par 21.

Durante años, los científicos se han sentido fascinados por la importante relación existente entre estas dos enfermedades, ya que las víctimas de un síndrome de Down casi universalmente desarrollan una EA, si viven hasta los 40 años. En estos momentos, se ha puesto de manifiesto la posible razón de dicha relación. Experimentar una trisomía del par 21 proporcionaría a las víctimas de un Síndrome de Down una doble “dosis” del programa genético productor de EA.


En cuanto a la EA de inicio tardío, la posesión, por herencia, del gen APOE-4, una forma de la apolipoproteína E, en el cromosoma 19 parece ser uno de los factores mejor caracterizados para posibilitar la aparición de la EA. El gen APOE tiene tres variantes comunes: e2, e3 y e4. Se ha observado que el E4 aumenta el riesgo de padecer la EA mientras que el e2 probablemente reduce el riesgo o es un gen protector. Sin embargo, muchas personas con la EA no tienen el gen tipo e4 de la misma manera que otras personas con el gen E4 no desarrollan la EA. Una copia de cada gen es heredada de cada padre, por lo que cada quien tiene dos copias del gen APOE. Aquellos que heredaron dos APOE-4, tienen mayor riego de desarrollar la EA, pero no todos los que los tengan, necesariamente desarrollarán la enfermedad. Muchos otros genes pueden estar asociados con el riesgo de padecer la EA, pero el tamaño del riesgo, asociado con cada uno de estos genes es mucho menor que el del APOE.


Alteraciones neuroinmunológicas


El funcionamiento deficiente del sistema inmune también se ha planteado como una posible causa de la EA. Como apoyo de esta posibilidad, una serie de investigadores (Fillit et al., 1987) han mencionado la presencia de anticuerpos anómalos en pacientes con EA. Formularon la hipótesis de que estos anticuerpos, en lugar de funcionar normalmente para rechazar agresores externos, podrían atacar a los componentes de la barrera hemotoencefálica, la cubierta química que impide que las sustancias mortíferas puedan acceder al cerebro. Una vez que se altera la integridad de la barrera hematoencefálica, el virus u otras toxinas pueden acceder al cerebro y desencadenar la enfermedad.


La hipótesis neuroinmune de la etiopatogenia de la EA afirma que un trastorno genético heredado o inducido por factores endógenos y/o exógenos daría lugar a una disrupción del citoesqueleto neuronal, y de la arquitectura de las membranas celulares, ocasionando la exposición de epitopos anómalos de membrana que serían reconocidos por la microglía en reposo. Una vez activada ésta, se iniciaría la síntesis de interleucina 1 (IL-1), que dispararía una cascada de episodios neuroinmunes cuyo fin común sería la destrucción de las neuronas, con formación de placas neuríticas en los focos de detritus. Esta hipótesis esta basada en el hecho de que se han detectado altos niveles de IL-1 en el tejido cerebral, líquido cerebral y suero de los pacientes con EA (Cacabelos et al., 1994).


Alteraciones tóxicas y metales


Algunos estudios realizados en el laboratorio han asociado la formación de las placas de amiloide con cantidades excesivas de algunos iones metálicos como el zinc, el cobre, el aluminio y el hierro.


El aluminio es el que ha recibido mayor atención en esta área. En los últimos años se ha discutido la posible relevancia del aluminio en la etiología de la enfermedad de Alzheimer, debido al hallazgo de aluminosilicatos en las placas seniles y dentro de las neuronas que contienen los ovillos neurofibrilares típicos de la enfermedad. Los pacientes con Alzheimer tienen, respecto de pacientes con otras demencias, niveles elevados de aluminio en plasma. En estudios epidemiológicos se ha hallado una estrecha relación entre el número de casos de Alzheimer y el contenido de aluminio en el agua que se consumía. Como el aluminio es un metal neurotóxico, podría estar involucrado en el mayor daño oxidativo observado en la enfermedad de Alzheimer, ya que puede estimular -en presencia de hierro- la oxidación de lípidos y proteínas. Por otro lado, el aluminio también estimula a los fagocitos, los cuales generan grandes cantidades de especies reactivas del oxigeno.

También se han hallado elevadas concentraciones de lípidos oxidados en el cerebro de ratones intoxicados crónicamente con aluminio.


No obstante, el papel del aluminio en la enfermedad de Alzheimer es aún controvérsica y permanece en el área de las hipótesis.


Virus y bacterias


Como varias enfermedades neurodegenerativas tienen su causa en los priones, partículas víricas proteicas, como por ejemplo el Kuru o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se está investigando la vía vírica como una posible causa de la enfermedad de Alzheimer. No hay datos que demuestren que la enfermedad pueda contagiarse, pero una hipótesis posible es que unido a la predisposición genética haya un colapso del sistema inmunitario que haga que la persona sea vulnerable a un virus. En un estudio se ha señalado que el herpesvirus 1 puede ofrecer esta conexión. Según los resultados del estudio, el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer era muy alto en aquellas personas que presentaban la apo-E4 y este virus; en cambio, el riesgo era normal en aquellas con uno solo de estos factores. Mediante otro estudio se detectó Chlamydia pneumoniae, una bacteria que provoca infecciones respiratorias, en las zonas del cerebro afectadas por la enfermedad de Alzheimer de tipo tardío y no, en cambio, en las zonas no afectadas. Puede que la presencia de esta bacteria haya sido la consecuencia de la enfermedad de Alzheimer y no su causa, pero esta observación exige más investigación.

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Modelo bidireccional y triestratificado

Autor: Profesor G. Gómez-Jarabo
Director de biopsicologia.net


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