Podemos decir que la dopamina es la catecolamina más importante precisamente porque presenta una localización encefálica más elevada que la noradrenalina y, por tanto, su repercusión comportamental es más comprometida (ver Ruta 3). Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen dopamina se localizan principalmente en el cerebro medio.

Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales: nigroestriadas, mesocorticales y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminérgico en el cerebro se origina en la zona compacta de la sustancia negra, y proyecta axones que proporcionan una densa inervación al núcleo caudado y al putamen del cuerpo estriado; aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla en el cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson, el tracto nigroestriado degenera. Esto da explicación a la profunda disminución de dopamina en el estriado y a los síntomas de esta enfermedad. La neurotoxina MPTP puede ser formada como un producto secundario en la síntesis de un análogo del opiáceo síntético meperidina. La ingestión o la administración de pequeñas cantidades de MPTP causa cambios bioquímicos y clínicos como los vistos en la enfermedad de Parkinson.

Los cuerpos celulares que contienen dopamina que están situados de forma medial a la sustancia negra proporcionan una inervación difusa, aunque modesta, al cerebro anterior, incluyendo el cortex frontal y el cingulado, el séptum, el nucleus accumbens y el tubérculo olfatorio. Se ha hipotetizado que los fármacos neurolépticos antipsicóticos ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de los efectos de la dopamina liberada por este sistema.

Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los núcleos arcuato y periventricular del hipotálamo envian axones que inervan el lóbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Estas neuronas desempeñan un importante papel en la regulación de la liberación de las hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente a estas vias principales, se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina neural.

Los núcleos cuneiformes, el núcleo rojo, la sustancia negra y las áreas tegmentales son estructuras claramente dopaminérgicas. Lo más significativo de estas estructuras, es que sus fibras constituyen tres fascículos altamente característicos del encéfalo: el fascículo nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los núcleos grises basales; el fascículo mesolímbico, que se proyecta sobre el sistema límbico; y el fascículo mesocortical, que alcanza, además de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De ahí que la acción de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y regulación del movimiento, en la expresión de los estados afectivos y en la capacidad de proposición y juicio, como anteriormente hemos referido.

Hay, asimismo, presencia dopaminérgica a nivel talámico e hipotalámico, de una manera menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecíficas que se proyectan sobre las estructuras hipotálamo-hipofisarias y tienen una clara repercusión en la regulación de la economía y el metabolismo orgánico a través de la secreción de factores de liberación de las hormonas hipofisarias.

Aunque en algunas patologías, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene clara la etiología dopaminérgica, sí que al menos, la mayor parte de la prescripción psicofarmacológica es antidopaminérgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneración de las neuronas de la sustancia negra y consecuentemente de la afectación de la vía de proyección dopaminérgica, o fascículo nigroestriado. Por ello se utiliza terapéuticamente la L-dopa, que es precursor de la dopamina, para paliar los efectos de la disminución de la actividad dopaminérgica como consecuencia de la degradación de sus neuronas.

Metabolismo y distribución

La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA, como vimos en el apartado anterior. Sin embargo, aunque su degradación está sujeta a los mismos sistemas enzimáticos, difiere en función de cual sea el primer sistema enzimático que actúe. Si actúa la monoaminooxidasa (MAO) se produce el ácido 3,4 dihidroxifenilacetico (DOPAC), que es un metabolito final de la dopamina; si actúa la COMT, hay un metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina, momento en el cual interviene la MAO produciendo el producto final de la degradación, el ácido homovanílico (AHV).

La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores. Son inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es también un depleccionante de la DA al igual que ocurría con la NA.

Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los antidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la benzotropina.

Receptores dopaminérgicos

Inicialmente se identificaron dos subtipos de receptores de dopamina. Los receptores D₁ se acoplaban a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa, mientras que los receptores D₂ inhibían la actividad del enzima. Actualmente se han identificado múltiples receptores del tipo D₁ y D₂. Los subtipos conocidos de receptores de dopamina forman parte de la familia de receptores ligados a la proteina G con un terminal amino N extracelular y un terminal carboxilo C intracelular.

Los receptores del tipo D₁ incluyen los receptores D₁ y D₅. Tipo D₁ tienen una alta afinidad por las benzodiacepinas, y una baja afinidad por las benzamidas.

Estudios genéticos moleculares han demostrado la presencia de dos formas de ARNm codificando los receptores D₂, desiguales D_2L y D_2S.

Implicaciones funcionales y patología relacionadas

Los receptores D_2L y D_2S se acoplan para la inhibición de la actividad de la adenilciclasa. El receptor D₃, otro miembro de la familia se ha encontrado en areas límbicas del cerebro, así como en el nucleus accumbens. Una comparación entre las propiedades de los receptores D₂ y D₃ muestra que los receptores D₃ presentan una relativamente alta afinidad por los neurolépticos atípicos y por los inhibidores de los autorreceptores de dopamina. De interés particular es la alta afinidad de los receptores D₄ por el neuroléptico atípico clozapina. Receptor D₄ se ha detectado en el cortex frontal, cerebro medio, amígdala y médula, y en más bajos niveles en los ganglios basales.

La densidad de los receptores D₂ en el estriado de las ratas se incrementa produciendo lesiones con 6-hidroxidopamina o la administración de antagonistas.

El incremento en la densidad de los receptores D₂ siguiendo la administración crónica de antagonistas podría ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado discinesia tardía.

Los agonistas a los receptores de dopamina, incluyendo las anfetaminas, bromocriptinas. Existe una fuerte correlación entre las dosis clínicas de los neurolépticos y su afinidad por los receptores D₂ en el cerebro. Esto ha conducido a la hipótesis de que los desórdenes psicóticos son el resultado de una hiperestimulación de los receptores D₂. La adminstración prolongada de neurolépticos a humanos o a animales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la densidad de los receptores D₂ del estriado y en la aparición de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendo desórdenes del movimiento parkinsonianos y discinesia tardía. Las afinidades relativas de los receptores D₂, D₃ y D₄ para los neurolépticos típicos y atípicos, conjuntamente con la expresión selectiva del ARNm para el receptor D₃ en áreas límbicas del cerebro, ha conducido a la hipótesis de que la utilidad clínica de los neurolépticos en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas puede ser debido, por lo menos en parte, a su capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D₃ o D₄, mientra que la disfunción motora observada al seguir un tratamiento crónico con neurolépticos típicos, podría ser debida a alteraciones en la densidad de los receptores D₂ en el estriado.

Actualmente se aceptan dos receptores dopaminérgicos centrales: D₁ y D₂, y otros dos receptores dopaminérgicos periféricos: D_A1 y D_A2. Los receptores D₁ son postsinápticos y los D₂ postsinápticos y presinápticos. Los receptores D₁ utilizan el segundo mensajero (AMPc) para su actuación y su consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. Sin embargo, los receptores D₂ inhiben la actividad de la adenilatociclasa. Es, por tanto, indudable que las consecuencias de su alteración funcional, así como de la actividad de agonistas y antagonistas dependerá de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras encefálicas y del umbral de sensibilidad que presentan en respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores D₁ son mayoritarios en las proyecciones nigroestriadas y mesolímbicas y que las D₂ lo son en las proyecciones mesocorticales.

Los receptores D₁ modifican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la esquizofrenia y no en el Parkinson; luego sus antagonistas podrían tener un buen efecto antipsicótico sin alterar la regulacion motora. La densidad de los receptores D₂ es mayor en la esquizofrenia y en el Parkinson, por lo que sus antagonistas podrían presentar fuertes efectos antipsicóticos, pero también extrapiramidales. A nivel periférico, el receptor D_A1 es postsináptico y el receptor D_A2 es presináptico o autorreceptor.

Los agonistas dopaminérgicos presinápticos podrían ser definidos como antipsicóticos al controlar la liberación de dopamina, mientras que los agonistas dopaminérgicos postsinápticos, como la apomorfina, que es un agonista D₁ y D₂ ofrecería una clara consecuencia psicótica y extrapiramidal.

Un antagonista D₁ selectivo tendría un valor potencial antipsicótico muy importante al no producir efectos extrapiramidales. En la enfermedad de Parkinson hay, como hemos referido, una degeneración de la sustancia negra y consecuentemente una deficiente proyección dopaminérgica sobre el núcleo caudado y putamen; éstos, a través del pálido, regulan la actividad motora. Parece ser que las neuronas del estriado están reguladas por la acetilcolina, cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una acción inhibidora al estar regulada por el GABA; al faltar esta última se producen muchos efectos motores extrapiramidales que resultan de una hiperactividad colinérgica.

En terapéutica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoencefálica, se ha recurrido a la L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra con carbidopa que la protege de la acción enzimática degradante de la MAO, lo que permite que las dosis de L-dopa sean mucho más reducidas, garantizando así una menor presencia de los efectos periféricos indeseables.

Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplísima gama de actividades psicotrópicas. Son antagonistas a-adrenérgicos y agonistas dopaminérgicos. Derivan de una estructura tetracíclica, la ergolina, y entre ellos se encuentra, por ejemplo, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Entre otros derivados de la ergolina, se encuentran la bromocriptina, empleada para inhibir la secreción de prolactina y por tanto en la interrupción de la lactancia natural, la limida, y otros, que en general coinciden en su acción agonistas de los receptores dopaminérgicos D₂.

Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolépticos o antipsicóticos, presentan dos grandes grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La característica más esencial de las fenotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos postsinápticos D₂, aunque el representante más característico de este grupo, la clorpromacina, es también un potente antagonista dopaminérgico D₁, y también presenta efectos anticolinérgicos y antiadrenérgicos. El representante más característico de las butirofenonas es el haloperidol.

El problema de estos antipsicóticos ha sido y sigue siendo, la tremenda repercusión sobre la regulacion motora provocada por sus efecto antidopaminérgicos, y sobre todo, la cronicidad de su tratamiento. De ahí que actualmente se incida en la utilización de antidopaminérgicos selectivos, de manera que antagonizando o bloqueando los receptores dopaminérgicos D₂ el efecto no sea generalizado, sino que la actuación se circunscriba a áreas cerebrales concretas, con lo que podríamos perfectamente situar una acción de bloqueo D₂ en el sistema límbico que no afecte a los receptores D₂ de los núcleos grises basales, evitando por tanto cualquier efecto de tipo motor al no alterar la funcionalidad de las vias extrapiramidales.