Desde el punto de vista bioquímico, según Janowsky et al., 1972, los trastornos bipolares se deben a un desequilibrio adrenérgico-colinérgico con disfunción del hemisferio no dominante y elevación de los niveles de noradrenalina a nivel sináptico. Los niveles de MHPG en orina suelen encontrarse elevados durante un episodio maníaco, en especial cuando son desencadenados por una situación estresante, pero cuando el episodio del trastorno bipolar I es depresivo, tales niveles son más bajos incluso que los hallados en pacientes con depresión unipolar (Wilk et al., 1972; Halaris, 1978; Swann et al., 1983; 1990; Schatzberg et al., 1989). La concentración de Ca++ intracelular libre se encuentra elevada en plaquetas y linfocitos de pacientes maníacos y deprimidos bipolares, lo que no es evidenciable en pacientes unipolares, controles o bipolares eutímicos (Dubovsky et al., 1992).

Se ha demostrado también el aumento de MHPG en LCR de los pacientes maníacos comparado con el grupo control y con los pacientes depresivos (Swann et al., 1983; Gerner et al., 1984).

Más o menos, la mitad de los estudios hablan de un aumento de HVA en LCR en la manía, aunque en otros estudios no encuentran una diferencia significativa (Gerner et al., 1984). En cuanto al 5-HIAA en LCR, no se ha demostrado diferencia con el grupo control, ni tampoco al compararlo con un grupo de pacientes con depresión. En los estados mixtos se encuentran dos grupos según los niveles en LCR: uno que semeja a los del grupo de depresión y el otro al grupo de manía pura. Además, al igual que en la depresión y en la manía, se observa que los niveles de 5-HIAA son menores según algunos estudios (Goodwin & Jamison, 1990), pero similares a los niveles de los sujetos controles para otros (Gerner et al., 1984).

Aunque no se han encontrado diferencias significativas al comparar los pacientes maníacos con pacientes controles al medir el GABA en LCR, en diversos experimentos con animales se ha demostrado cómo la estimulación eléctrica con una intensidad subumbral y de manera repetida llega a producir convulsiones espontáneas. Este ha sido considerado como un modelo análogo para explicar la tendencia a la recurrencia y el hecho que los episodios posteriores de un paciente tienden a ser cada vez más espontáneos con casi ninguna mediación de eventos desencadenantes. También a nivel experimental, se ha visto como la Carbamazepina, el Ácido Valproico y la TEC inhiben los disparos repetitivos en neuronas cultivadas, lo que ha reforzado esta hipótesis acerca de la fisiopatología (Post, 1992b; 1992c).