Las historias de un episodio mixto, episodios maníacos y episodios hipomaníacos excluyen un posible diagnóstico de trastorno depresivo mayor. Se codifica trastorno bipolar II cuando a la par del trastorno depresivo mayor, se da un episodio hipomaníaco. Sin embargo diagnosticamos como trastorno bipolar I cuando la comorbilidad con el trastorno depresivo mayor la impone la presencia de episodios maníacos.

Este trastorno debe ser diferenciado de lo que es un trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica. Este último diagnóstico debe darse cuando la alteración del ánimo sea consecuencia fisiológica directa de la enfermedad médica específica. Esta decisión de distinción entre un trastorno y otro debe basarse en la historia clínica, la evolución y la exploración física. Si, en este caso, se considera que el trastorno depresivo mayor es la enfermedad primaria, se codifica en el Eje I, como trastorno depresivo mayor. Si este trastorno viene acompañado de enfermedad médica, pero el trastorno del estado de ánimo no se considera consecuencia de éste, se codificará en el Eje III.

Al igual ocurre con el trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias. Se codifica así cuando hay una alteración del estado de ánimo que es consecuencia directa de sustancia, esto es, es la sustancia la que está provocando esa alteración en el ánimo, alteración que puede confundirse con los síntomas en un trastorno depresivo mayor. Por eso ambos diagnósticos no deben confundirse.

El trastorno depresivo mayor y el trastorno distímico pueden confundirse, aunque también se pueden diferenciar en base a la gravedad, la persistencia y la cronicidad. El diagnóstico diferencial entre ambos trastornos puede resultar complicado debido a que ambos comparten síntomas parecidos y porque si se evalúan retrospectivamente, es difícil distinguir las diferencias en cuanto al inicio, la duración, la persistencia y la gravedad.

No obstante, el trastorno distímico se caracteriza por síntomas depresivos menos graves y crónicos, que se han mantenido durante muchos años. Si el inicio de la alteración de los síntomas depresivos son de la suficiente gravedad y cumplen los criterios para un episodio depresivo mayor, se debe diagnosticar trastorno depresivo mayor.

El trastorno esquizoafectivo, puede también confundirse con un trastorno depresivo mayor con síntomas psicóticos, por criterios de duración, ya que en el trastorno esquizoafectivo debe haber, por lo menos, dos semanas de ideas delirantes o alucinaciones que aparezcan en ausencia de síntomas afectivos.

Puede haber también síntomas depresivos durante la esquizofrenia, el trastorno psicótico no especificado y el trastorno delirante, pero en estos casos, estos síntomas se consideran asociados al diagnóstico principal y no se pueden calificar como diagnóstico independiente. Si bien, existen ocasiones en las que con el diagnóstico de esquizofrenia, con el trastorno delirante y con el trastorno psicótico no especificado, se cumplen los criterios completos para un trastorno depresivo mayor; en este caso se debe realizar un diagnóstico adicional de trastorno depresivo mayor no especificado.

En las personas de tercera edad puede ser difícil distinguir una demencia, o los síntomas que acompañan a una demencia, de lo que es un episodio depresivo mayor dentro de un trastorno depresivo mayor. En este caso el estado premórbido del sujeto puede ayudarnos a realizar el diagnóstico diferencial, ya que en la demencia suele haber una historia premórbida de deterioro, mientras que en el trastorno depresivo el sujeto suele tener un estado premórbido relativamente normal.

La primera diferencia que encontramos en relación a los criterios de clasificación tanto americano como europeo, es la que hace referencia a la definición, pero no es la única. La CIE-10 exige (para distinguir entre un episodio aislado y dos episodios separados recidivantes) un periodo libre de cualquier síntoma significativo de, por lo menos, dos meses entre ambos episodios; mientras que en la DSM-IV requieren un intervalo de como mínimo dos meses consecutivos, y en los que no se cumplan la totalidad de criterios diagnósticos.