El área de inmunohistoquímica promete la posibilidad de reclasificar al síndrome aún oscuro de la DFT, arrojando además luces respecto a su etiología y fisiopatología.
En la DFT tipo “Degeneración Frontal” están ausentes los ovillos neurofibrillares (ONF), así como están también ausentes o presentes en escasa cantidad placas argirofílicas, lo que tradicionalmente le ha conferido la nominación: “sin histología distintiva”. Más actualmente se sabe que pueden observarse neuronas corticales “infladas” que resultan alfa-beta-cristalina reactivas, además de reacción tau y betatubulina positiva en los esferoides degenerativos observados en algunos terminales presinápticos, lo que parece obligar a una reconsideración de esta denominación inicial. En la asociación DFT - ENM, se evidencian inclusiones de Ubiquitina, que resultan negativas para tau y alfa-beta-cristalina, distribuídas en de la corteza frontal, giro dentado del hipocampo, así como, en las células nigrales, neuronas hipoglosales y espino-motoras.
En la DFTP-17 están presentes ONF tau positivos localizados en las neuronas y células gliales afectadas, pero con ausencia de depósitos de beta-amiloide, característica propia de la EA, no presente en ningún tipo de DFT. En el tipo EP, los cuerpos y células de Pick, son inmunorreactivas para tau, ubiquitina, cromogranina A y plasma beta-cristalina. Del mismo modo pueden observarse ONF tau positivos al igual que en la EA, pero difiriendo de ésta en la composición de la tau aberrante (55 y 64 kDa doublet).
Lo expuesto, permite realizar diagnóstico diferencial con otra patología demencial, así los cuerpos y células de Pick, tienen las características descritas, que permiten la distinción de otros cuerpos de inclusión de Lewys y células infladas de la Paralisis Supranuclear Progresiva (PSP) y de la Enfermedad Difusa por Cuerpos de Body (EDCB). En la misma línea, como se mencionó anteriormente, la proteína tau aberrante presente en muchas de estas entidades, puede tener características específicas distintivas en la DFTP-17, EA, PSP y EDCB.