Enfermedad genética humana, causada por la deficiencia de enzima propionil-CoA-carboxilasa (PCC), enzima mitocondrial dependiente de biotina. La PCC cataliza la fijación ATP dependiente de CO2 a propionil-CoA para formar D-metilmalonil-CoA, el cual se isomeriza a Succinil-CoA entrando en le ciclo tricarboxílico.

De esta manera se cataboliza el ácido propionico derivado de la flora intestinal, del catabolismo de aminoácidos esenciales como valina, isolucina, metionina y treonina, de los ácidos grasos de cadena impar y de la cadena lateral de colesterol. La carboxilación del propionil-CoA se realiza en dos pasos:

a) El bicarbonato se une al N-ureínico del complejo apoenzima biotina, formandose un intermediario carboxibiotina-apoencima (en este primer paso se requiere ATP y Mg2+) y,

b) Este complejo reacciona con el propionil-CoA y transfiere el grupo carboxilo desde la biotina al segundo carbono del propionil-CoA formando D-metilmalonil-CoA, la molécular de biotina es directamente responsable de la transferencia del grupo carboxilo.

 

Datos clínicos

La expresión clínica de la enfermedad es muy variable y la mayoría de los pacientes presentan los primeros síntomas clínicos, durante el periodo neonatal con una sintomatología inespecífica que incluye cetoacidosis metabólica severa, rechazo a la alimentación, vómitos, letargias, hipotonía y convulsiones, estos pacientes generalmente fallecen los primeros días de vida. Existe otro grupo menos numeroso de afectados, en los que la presentación de los síntomas ocurren durante los primeros años de vida (forma tardía) con una sintomatología similar, aunque en general tienen un curso clínico más suaveque los de presentación neonatal.

A lo largo de su vida, los individuos afectados sufren infecciones de repetición, probablemente resultado de una nutrición deficiente y de disfunciones del sistema inmunológico. Se han descrito graves alteraciones hematológicas. Lo que repercute en la especial predisposición de estos pacientes en infecciones virales y/o bacterianas. Los niños que sobreviven a crisis metabólicas muy prolongadas suelen sufrir daño cerebral, en la autopsia de algunos pacientes se ha observado atrofia cerebral y una gran variedad de alteraciones histológicas que incluyen desmielinización, degeneración espongiforme y presencia de células del tipo Alzheimer II.

Diagnóstico

El diagnóstico de este estado puede hacerse basándose en los datos clínicos. Debe sospecharse en los niños muy enfermos, que pueden tener o no una afección del sistema nervioso central. El diagnóstico debe ser siempre confirmado químicamente por la determinación cuantitativa de la concentración de ácido propiónico y sus metabolitos derivados, en sangre y orina, no obstante los estudios de la actividad del PCC en leucocitos y fibroblastos son requeridos para un definitivo diagnóstico. Hasta el momento se ha descrito la excreción de más de una docena de metabolitos derivados del propionil-CoA, entre todos ellos los ácidos propiónicos, 3-hidroxipropiónico, y metilcitrato son los mayoritarios, éstos aparecen en la orina de pacientes, incluso en situación clínica estable. Algunas características bioquímicas y clínicas de estos pacientes podrían explicarse por los efectos inhibitorios del acúmulo intramitocondríal de alcil-CoA ésteres (propionil CoA) y ácidos libres. La hiperglicemia puede ser producida por la inhibición del transporte de glicina mitocondrial o por la inhibición del sistemas de glicina sintetasa. La hiperaminemia produce graves anomalías en el electroencefalograma (EEG), atrofia cortical y en general, diversas secuelas neurológicas, compatibles con la toxicidad del amonio en cerebro. Se ha propuesto que el acúmulo intramitocondrial de propionil-CoA inhibe la enzima N-acetilglutamato sintetasa, y como consecuencia de la disminución del N-acetilglutamato, activador del enzima carbonil fosfato sitetasa, se altera el normal funcionamiento del ciclo de la urea.

Por otro lado se han descrito varias técnicas para el diagnóstico prenatal de la enfermedad que puede llevarse a cabo mediante la medida de metilcitrato en fluido amniótico y por determinación enzimática en tejido fetal.

Asimismo, a medida que se vaya identificando las mutaciones causantes de enfermedad, el análisis genético se empleará como método de diagnóstico pre y postnatal. También se ha descrito la utilidad del análisis molecular en el diagnóstico prenatal de ácido propionico en los pacientes con defectos en la subunicad beta-PCC.

Tratamiento

La deficiencia de la enzima PCC provoca la intolerancia del ácido propiónico y por lo tanto a sus precursores los aminoácidos esenciales, los ácidos grasos de cadena impar y la cadena lateral del colesterol. El tratamiento dietético debe ir encaminado a la eliminación de la dieta de estos elementos. Se ha utilizado dietas bajas en proteinas y suplementadas con vitamínas y oligoelementos. En los últimos años se ha comprobado el efecto beneficioso de la administración de carnitina. Debido a los efectos tóxicos de la acumulación intramitocondrial de propionil-CoA, la administración de carnitina ayuda a la eliminación del exceso de estos metabolitos con propionilcarnitina, y mantiene las reservas de carnitina libre en tejidos, evitando su deficiencia.

Todas estas pautas terapeúticas ayudan a minimizar el número de crisis cetoacidóticas se tratan energicamente sometiendo al paciente a una exaguinotransfusión, diálisis pertonal o hemodiálisis para eliminar totalmente los metabolitos tóxicos.