La causa de la enfermedad de Parkinson todavía es desconocida. Se han investigado diversas posibilidades sin que ninguna de ellas haya podido confirmarse de forma inequívoca.

Algunas hipótesis genéticas proponen que existe una predisposición genética a padecer la enfermedad, que se transmitiría de forma autosómica dominante. Sobre esta predisposición heredada podría aparecer la enfermedad clínica, desencadenada por diversos factores adicionales: tóxicos, fármacos, senilidad, virus.

La etiología infecciosa, después de la probable desaparición del virus que produjo la encefalitis letárgica y los casos de parkinsonismo postencefalítico, no ha tenido ninguna confirmación.

Las hipótesis tóxicas, ya planteadas hace años, se han actualizado al describirse el parkinsonismo por el MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) en adictos a heroina por vía parenteral. El MPTP ha servido para crear modelos experimentales en animales, muy adecuados para el estudio de la enfermedad. Algunas de las sustancias tóxicas más investigadas han sido los pesticidas, los abonos agrícolas, el agua procedente de pozos, utilizada en el medio rural para el consumo doméstico y algunos metales.

Se ha detectado la presencia de anticuerpos contra las neuronas de la sustancia negra en algunos pacientes con enfermedad de Parkinson. La aparición de estos anticuerpos puede ser una respuesta a la destrucción celular en la sustancia negra o bien tratarse de autoanticuerpos, ya que en algunos estudios se ha demostrado la capacidad antigénica de la sustancia negra.

Un trauma craneal repetido, como en el caso de los boxeadores, puede provocar la aparición de parkinsonismo. También se ha descrito que los traumatismos "periféricos" podrían ser los causantes.

La metabolización endógena de la dopamina da lugar a la producción de radicales libres que interaccionan con los lípidos de las membranas de las células de la sustancia negra, provocando una peroxidación lipídica y la muerte neuronal. En relación con diversos estudios, se habla de que esta peroxidación está aumentada en la enfermedad de Parkinson. También se relaciona, con la patogenia de la enfermedad, la deficiencia selectiva del complejo I mitocondrial de la sustancia negra, como causa de deplección neuronal en la misma.

Se ha observado una correlación negativa entre el consumo de tabaco y la frecuencia de presentación de la enfermedad de Parkinson.

Como la prevalencia de la enfermedad de Parkinson aumenta con la edad se ha sugerido que formaría parte del proceso normal de envejecimiento cerebral. En estudios postmortem en cerebros sanos, se ha estimado que el declive anual de dopamina en el caudado es del 13% después de los 45 años. Si este descenso siguiera una progresión lineal, alcanzaría el 35% a los 95 años. Como el inicio de la enfermedad de Parkinson suele producirse en la sexta década de la vida, y en este momento la pérdida de dopamina es ya del 80%, parece evidente que deben existir otras causas añadidas a la edad, en la patogenia de la enfermedad (Societat Catalana de Neurología).