El ácido glutámico y el ácido aspártico (ver Ruta 7) son neurotransmisores excitatorios de amplia e intensa distribución en el SNC, median en la mayoría de las transmisiones sinápticas excitatorias del cerebro, se hallan involucrados en procesos tan diversos como la epilepsia, las lesiones cerebrales isquémicas y el aprendizaje, influyendo en el desarrollo de las conexiones sinápticas normales del cerebro. Las interrelaciones córtico-talámicas y córtico-estriadas, así como las interrelaciones límbicas (hipocampo, séptum, amígdala y núcleos mamilares), son tremendamente profusas. Su actuación es tan patente que podría ser que las grandes degeneraciones neurológicas, como el Alzheimer, pudieran deberse a una hiperactividad de los mismos.

No es descabellado pensar que esto pueda ocurrir si tomamos como referencia la acción del ácido caínico. El ácido caínico destruye las neuronas glutaminérgicas que le son accesibles por la excesiva entrada de Na+, y por la enorme exigencia fisiológica que induce en las neuronas, lo que genera una deplección irreversible de la neurona postsináptica. Es decir, el esfuerzo fisiológico generado por el ácido caínico, aún siendo específico sobre los receptores caínicos del propio ácido glutámico, tiene una consecuencia fatal al quemar todas las posibilidades funcionales a la neurona que accede.

El glutamato y sus enlaces relacionados estructuralmente, además de sus potentes efectos excitatorios en los receptores de glutamato, son potentes neurotoxinas. El que el glutamato y otros aminoácidos actuasen como neurotoxinas fue descubierto por primera vez en los 70, donde estos agentes se suministraban oralmente a animales inmaduros. Se observó una neurodegeneración aguda en aquellas áreas poco protegidas por la barrera hematoencefálica, en especial el núcleo arcuato del hipotálamo. Los mecanismos neurodegenerativos son divergentes, y ésta implicada la activación de todas las clases de receptores ionotrópicos del glutamato. Existe una estrecha correlación entre potencia neurotóxica y afinidad de los receptores de glutamato por una variedad de agonistas. Es decir, cuanto más capaz es un compuesto de despolarizar neuronas, mayor es la probabilidad de ese agente de causar toxicidad neuronal.

Periodos prolongados de daño anóxico en un tejido neuronal producidos, por ejemplo, durante un paro cardiaco o una apoplejía trombótica, conducen a un daño celular isquémico y neurotoxicidad. La deprivación de oxígeno precipita una reducción en los almacenes de energía dentro de los compartimentos neuronales y de las células gliales con acidosis y liberación de radicales libres. La reducción de los almacenes de energía afecta al metabolismo celular, a las bombas iónicas dependientes de la energía y a la capacidad de las células de mantener un potencial de membrana en reposo. Consecuentemente, la despolarización de las células conduce a potenciales de acción y a la liberación de glutamato desde los terminales presinápticos. El glutamato liberado activa el a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) postsináptico y a los receptores de NMDA. La entrada de Ca²⁺ a través del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca²⁺ sensibles al voltaje, incrementa la concentración intracelular de Ca²⁺. Una elevación de Ca²⁺ intracelular desataría una cascada de segundos mensajeros, muchos de los cuales permanecerían activados mucho tiempo después de que el estímulo hubiera cesado. La incapacidad de una población de células de mantener un potencial de reposo precipita un bucle de feedback positivo que lleva al daño o a la muerte celular. En algunos modelos de apoplejías, por ejemplo, la administración de un bloqueador del receptor de NMDA, incluso varias horas después del daño inicial, produce una protección sustancial del hipocampo y del estriado, dos de las regiones más frecuentemente dañadas por la interrupción del riego sanguíneo. La implicación de los aminoácidos en la epilepsia es otra importante consecuencia a considerar. La estimulación excesiva de las vías glutamatérgicas o la manipulación farmacológica que conduce a la activación del receptor de glutamato puede precipitar los ataques. La actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activación de los receptores de AMPA, a medida que la actividad del ataque se intensifica, se observa una mayor implicación de los receptores de NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA pueden reducir la intensidad y la duración de la actividad del ataque. El antagonismo de la activación del receptor de AMPA normalmente previene el inicio del evento. Esto sugiere que la actividad epileptiforme depende de la interacción entre el AMPA sináptico y los receptores de NMDA. Asimismo, su deficiente actuación pudiera ser también una condición de los retrasos y dificultades en el aprendizaje y la memoria, como se pone de manifiesto en el primer caso por la utilización de sus antagonistas y en el segundo caso por el uso de sus agonistas.

A nivel bioquímico presentan una constante transformación recíproca, que define al glutámico o al aspártico como producto final, de acuerdo con los mecanismos de regulación, y es esencial la participación del sistema enzimático aspartato-amino-transferasa. Esta compleja reacción hace intervenir al a-cetoglutárico y al ácido oxalacético como sustratos del metabolismo intermediario, siendo el producto final la formación del ácido málico.

Es pues, una reacción bioquímica reversible con la intervención de un sistema enzimático que es una amino-transferasa y que lo que hace es transaminar, transportar el NH₂ al cetoácido correspondiente (a-cetoglutárico u oxalacético). Por si no fuera bastante, la transaminación a unos cetoácidos, que son sustratos del ciclo de Krebs y por tanto del metabolismo energético de las neuronas, hay una segunda fuente de estos aminoácidos que son la glutamina y la asparragina, cuyo almacenamiento podría trascender de la propia neurona, es decir, hacer uso de células gliales. El glutamato y el aspartato son aminoácidos no esenciales que no pueden cruzar la barrera hematoencefálica; por lo tanto, no son accesibles al cerebro mediante la circulación. En lugar de esto, son sintetizados a partir de la glucosa y una gran variedad de otros precursores. Se han localizado los enzimas sintéticos y metabólicos para el glutamato y el aspartato en los dos principales compartimentos del cerebro; las neuronas y las células gliales. La síntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen más de la interacción entre los terminales nerviosos y las células gliales de lo que lo hacen la mayoría de los otros grupos de neurotransmisores en su síntesis y metabolismo. Las vesículas sinápticas acumulan activamente glutamato a través de procesos dependientes del ATP y del Mg²⁺.

De tal manera que el glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la célula glial en la que, con gasto de ATP, se incorpora el nitrógeno, y con la intervención de la glutamina sintetasa se forma glutamina que, liberada por la célula glial, es capturada por la neurona simplemente por difusión a través de la membrana y con mucha facilidad se produce y libera glutámico por acción de la glutaminasa. Es importante el papel de la transferencia neurona-glía en glutámico glutamina por caracterizar una propiedad funcional altamente significativa en el SNC desde células que no son neuronas. Parece, no obstante, que el depósito fundamental del glutámico es la glutamina, y por activación de la glutaminasa que es regulada por la presencia del propio ácido glutámico, inhibe la actividad de la glutaminasa para formar el glutámico.

La liberación de estos neurotransmisores es calcio-dependiente, y su inactivación, como en el caso de las monoaminas, se produce principalmente por recaptación sodio-dependiente.

La actuación de estos aminoácidos se produce sobre los tres tipos de receptores de la membrana postsináptica: la mayoría de los receptores de glutamato son ionotrópicos; es decir, los lugares de enlace de los agonistas y el canal iónico asociado se hallan incorporados dentro del mismo complejo macromolecular. Los agonistas actúan para que se incremente la probabilidad de que el canal se abra. El NMDA, el AMPA y el kainato (KA), como clases de receptor de glutamato son miembros de la superfamilia de canales iónicos de puertas de enlace, donde se incluyen los receptores nicotínicos de la acetilcolina, los receptores del ácido g-aminobutírico_A (GABA_A), los receptores inhibitorios de la glicina y los receptores de la 5-hidroxitriptamina₃ (5-HT₃), entre otros. Los subtipos de receptores del glutamato ácido aminociclopentil dicarboxílico y ácido L-2-amino-4-fosfonopiónico (L-AP₄), por el contrario, están asociados por medio de las proteínas G a los efectores intracelulares, similares a los receptores muscarínicos de la acetilcolina, los del GABA_B y los b?-adrenérgicos.

Los receptores de NMDA tienen múltiples lugares de regulación, los agonistas del receptor de NMDA son característicamente cadenas cortas de aminoácidos dicarboxílicos, tales como el glutamato, el aspartato y el NMDA. El receptor de NMDA es único entre todos los receptores de neurotransmisores conocidos debido a su requerimiento de enlace simultáneo de dos agonistas diferentes para su activación: enlace glutamato y enlace glicina. No parece que se requiera la ocupación de los lugares de poliaminas para la activación del receptor, pero en bajas concentraciones micromolares, estas poliaminas (espermina y espermidina) incrementan la capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales iónicos.

La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de NMDA está en gran medida influenciada por el pH extracelular y por el estado de fosforilación del receptor. Cuanto más alcalino sea el pH, en un rango de 6.8 a 8.4, más alta será la frecuencia de apertura del canal en presencia de una concentración de agonistas determinada. La activación de receptores de NMDA produce un pequeño flujo de corriente, la concentración de Mg²⁺ en el fluido extracelular del cerebro es suficiente para abolir el flujo iónico a través de los canales receptores de NMDA. De esta forma, aunque el glutamato (o el aspartato) están ligados al lugar receptivo y al canal activado, la entrada de Mg²⁺ en el poro del canal bloquea el movimiento de iones monovalentes a través del canal. La deshidratación de Mg²⁺ al entrar en el canal iónico es aparentemente tan baja que sustancialmente impide la permeación de Mg²⁺ a través del canal. En su lugar, el Mg²⁺ se mueve dentro y fuera del canal abierto en una escala temporal de decenas a cientos de microsegundos, dando origen a un bloqueo del canal parpadeante en grabaciones de canal simple. Esta acción bloqueante es imitada por una variedad de cationes divalentes, por ejemplo, Co²⁺, Mn²⁺ y Ni²⁺, pero no el Zn²⁺.

La alta permeabilidad de los canales receptores de NMDA para los cationes divalentes tiene muchas implicaciones para la función celular. La concentración de calcio en el interior de la célula está fuertemente amortiguada alrededor de 100 nM. La elevación del Ca²⁺ citoplasmático por la entrada de Ca²⁺ a través de los canales receptores de NMDA podría llevar a la activación transitoria de una variedad de enzimas activados por el Ca²⁺, incluyendo a la proteína kinasa C, fosfolipasa A₂, fosfolipasa C, proteína kinasa II dependiente de la calmodulina y el Ca²⁺, sintasa óxido nítrico y varias endonucleasas. La activación de cada uno de estos enzimas ha mostrado producirse como resultado de la entrada de Ca²⁺ que sigue a la activación del receptor aminoácido. La potenciación a largo plazo (LPT) es una forma resistente de mejora sináptica es la forma de plasticidad sináptica mejor estudiada. Se trata de un incremento dependiente de la actividad en la eficacia sináptica que podría subyacer a algunas formas de aprendizaje y memoria en el cerebro.

Los mecanismos precisos de la formación de LTP no han sido identificados y los mecanismos, tanto pre- como postsinápticos están implicados. A nivel presináptico es necesario un aumento en la concentración de Ca²⁺ mediado por los receptores de NMDA. Tanto los antagonistas de los receptores de NMDA como la inyección de un quelato de Ca²⁺ en la neurona postsináptica pueden bloquear la LTP.

El mecanismo presináptico de la LTP parece que se podría establecer mediante la información retrógrada que se produciría a través del óxido nítrico (NO) o el monóxido de carbono (CO) originado en la postsináptica y que inmediatamente atraviesa la hendidura sináptica activando la neurona presináptica y, particularmente, incrementando la liberación de neurotransmisor.

La clase de receptor ionotrópico de glutamato, el receptor de AMPA, era antiguamente denominado como receptor quiscualínico, pero experimentó un cambio de nombre tras el descubrimiento de los receptores metabotrópicos, los cuales eran activados por bajas concentraciones de quiscualínino, pero no por el AMPA. Los receptores de AMPA se distinguen de los de NMDA por sus agonistas selectivos (glutámico para los receptores de AMPA y aspartato y NMDA para los receptores de NMDA). El aspartato se muestra inactivo en los receptores de AMPA. Algunas quinoxalinedionas, en especial la 6-nitro-7-sulfamobenzo [f] quinoxalina-2,3-diona (NBQX), son potentes antagonistas selectivos competitivos de los receptores de AMPA. La interacción del glutamato con los receptores de AMPA incrementa la probabilidad de que un canal iónico asociado se abra y permita el flujo de iones a través de la membrana. Se cree que la activación de los receptores de AMPA subyace a la gran mayoría de las transmisiones sinápticas rápidas en el SNC. La concentración de glutamato requerida para activar de mediana a máximamente estos receptores es de aproximadamente 15 µM, se cree que existen alrededor de tres órdenes de magnitud menor que la concentración que se cree que existe en el interior de las vesículas sinápticas. Algunos receptores de AMPA de neuronas y astrocitos en estructuras tan diversas como el estriado, el hipocampo o el cerebelo, son permeables al Ca²⁺. Por lo tanto, esta permeabilidad al Ca²⁺ probablemente tenga una gran significación en la excitación neuronal por los receptores del glutamato, particularmente en los casos donde los receptores de NMDA parecen no operar.

Existe un componente no sensible del AMPA y del NMDA del glutamato enlazando a las membranas cerebrales, el cual está en mucha competición con los ácidos kaínico y domoico. El perfil farmacológico de los receptores de kainato difieren de los receptores de AMPA en el orden de rango agonista, es kainato > glutamato > AMPA, mientras que para los receptores de AMPA el orden es AMPA > glutamato > kainato.

Los receptores metabotrópicos de glutamato reciben este nombre a causa de que son enlazados por proteínas G a enzimas citoplasmáticos. La activación de los receptores metabotrópicos produce, en diferentes tipos de células, un incremento en la concentración de Ca²⁺ intracelular mediado por hidrólisis fosfoinositada, liberación de ácido araquidónico mediada por la activación de la fosfolipasa D, e incrementos o disminuciones en los niveles de AMPc.

Los receptores metabotrópicos han demostrado ejercer una amplia variedad de efectos moduladores en la transmisión sináptica tanto excitatoria como inhibitoria, como era de esperar si el receptor está asociado a múltiples enzimas efectores.

El ácido quiscuálico, el ácido caínico y el propio ácido glutámico son agonistas de estos neurotransmisores. Los antagonistas glutamínicos son el dietiléster del glutamato, la glutamiltaurina y la piperidín dicarboxilo. Y, finalmente, el a-aminoadípico y la glutamilglicina son antagonistas específicos del ácido aspártico.

Es interesante lo que se ha dado en llamar el síndrome del restaurante chino, producido por la ingesta de altas cantidades de monosodio de glutamato utilizado como saborizante, y que origina, entre otros síntomas, dolor de cabeza, vasodilatación, mareo y náuseas.