Los primeros síntomas de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob incluyen típicamente demencia -cambios de personalidad junto con deterioro de la memoria, el enjuiciamiento y el pensamiento- y problemas de coordinación muscular. Las personas con la enfermedad también pueden experimentar insomnio, depresión o sensaciones inusitadas. La ECJ no ocasiona fiebre ni otros síntomas similares a los de la gripe.

A medida que progresa la enfermedad, el deterioro mental del paciente se agudiza. A menudo comienza a tener contracciones musculares involuntarias y puede quedar ciego o perder control de la vejiga. Con el tiempo los pacientes pierden la capacidad de moverse y hablar y caen en coma. La pulmonía y otras infecciones ocurren a menudo en los pacientes de esta enfermedad y pueden conducir a la muerte. El curso clínico es rápido con una media de duración de 4 a 7 meses.